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BMJ综述：房颤抗凝治疗面面观
发布时间：2014-06-11 19:04 类别：神经系统疾病 标签：糖尿病 患者 药物 心力衰竭 出血 房颤 卒中 华法林 阿哌沙班 凝血酶 来源：丁香园
BMJ杂志近期发表了一篇有关房颤抗凝治疗及卒中预防的综述，文章全方面的分析了各种评分系统、多种抗凝药物及药物作用，并为临床治疗提供了许多良好的建议与意见，现概述全文，与读者分享。
背景介绍
作为一种发病率逐年升高的常见疾病，房颤及其并发症始终是临床预防与治疗的重点。房颤引起的卒中会影响大部分脑组织的功能，而这种卒中比其他类型更易导致患者死亡或丧失自理能力。临床上，房颤患者口服用长效抗凝药物来减少卒中或全身性栓塞的风险。
质疑抗凝药物作用声音始终存在，这主要是因为此类药物会造成出血事件风险率升高。因此，临床治疗中为患者选用适宜的抗凝治疗方案常常让医生左右为难。
流行病学研究现况
最近的一个有关房颤全球发病率的研究指出，根据现有状况推断，未来50年美国房颤发病率将是现在的3.5倍。北美与欧洲的队列研究显示这两个地区的房颤状况不容乐观，约四分之一的人可能终生承受房颤风险。近期有研究指出房颤发病率与种族有关。
房颤抗凝背景及原理
Framingham队列研究结果最早提出房颤与卒中之间存在相关性。早期研究显示，对于非风湿性房颤，患者罹患卒中的风险会升高5倍，而这一数据在风湿性房颤患者为17倍。后续的研究主要阐述了房颤与卒中之间的因果联系。
房颤患者左心耳栓塞的高发病率是现阶段使用较多的解释二者联系的理论。进一步来说是由于房颤后造成的心房血流停滞。另一方面，也有体外研究指出患者房颤后血液处于高凝状态。不管原因如何，房颤患者出现的卒中确实是由心源性血栓栓塞引起的。
房颤与卒中的关系促使人们找寻解决问题的方法。多个临床对照试验显示，包括抗血小板药物及抗凝药物在内的抗血栓形成的药物可以有效的预防房颤患者卒中发生。现阶段的临床治疗按照患者卒中风险因素对患者分层，尽可能的让患者从抗凝中收益，同时规避抗凝出现的出血事件。
早期危险分层
在实际治疗中，房颤患者的危险因素会随患者群体或亚组而出现较大的变异。Framingham队列研究指出风湿性房颤患者的卒中风险率增高，这种现象可能是由风湿性二尖瓣狭窄造成。
而Framingham队列研究尝试进一步对患者进行风险分层却以失败告终。
卒中风险评分
临床上CHADS2评分系统常用于评估非瓣膜性病变房颤患者卒中风险率。在该系统中，充血性心力衰竭、高血压、年龄超过75岁和糖尿病等因素各记作1分，中风病史及短暂性脑缺血发作2分。许多队列研究都证实了该评分系统在卒中风险评估方面有良好的表现。
当人们尝试改进CHADS2低风险患者群体危险分层时，该系统并不适用于新出现的危险因素。由此出现的CHA2DS2-VASc进一步的对年龄进行分层，并将女性或存在血管疾病算作1分。后续的研究证明CHA2DS2-VASc改进了低风险评分患者群体的评分情况。
但是CHADS2与CHA2DS2-VASc的鉴别能力依然有限。这可能是由于两个评分系统的样本来源相对较小。CHA2DS2-VASc虽然提高了低风险评分的鉴别能力，但是其置信区间备受争议。因此，指南表示不久会对CHA2DS2-VASc进行修正。
总之，造成上述问题的主要原因是风险因素造成的促卒中效果变异较大。 而在不同患者群体，同一风险因素的“贡献”不尽相同。
出血事件评分
为了权衡出血与卒中之间的利弊，人们制定了出血事件评分系统。最常用的包括ATRIA,、HAS-BLED、和 HEMORR2HAGES评分系统。这些评分系统涵盖众多可能引起未来出血事件的因素，并且相应的都得到了相关队列研究的证明。
但是这些评分系统中的一些危险因素难以测量，而且并没有研究指出对于出血事件高危患者，放弃抗凝治疗能带来正性效果。
另一方面，很难将房颤患者的出血事件危险因素等同于抗凝治疗的禁忌症。而且，这些决定很大程度上取决于个人主观判断。虽然指南认可了该类评分系统的潜在工具地位，但同时也指出不能仅依靠这些评分就将患者排除在抗凝治疗之外。
尽管出现事件评分系统与卒中评分系统涉及到的危险因素有交集，现阶段证据指出，除了出血事件高危人群，出血事件评分系统对患者有净临床收益。
房颤危险因素评分系统一览
卒中风险评分系统
CHADS223
––充血性心脏衰竭（1分）
––高血压（1分）
––年龄 ≥75（1分）
––糖尿病（1分）
––卒中或短暂性脑部缺血（2分）
CHA2DS2-VASc25
––充血性心脏衰竭（1分）
––高血压（1分）
––年龄 ≥75 （2分）
––糖尿病（1分）
––卒中或短暂性脑部缺血（2分）
––血管疾病（1分）
––年龄65-74 （1分）
––女性（1分）
出血事件评分系统
ATRIA27
––贫血（3分）
––重度肾脏疾病（3分）
––年龄≥75 （2分）
––既往出血事件（1分）
––高血压 （1分）
HAS-BLED26
––高血压 （1分）
––肝脏或肾脏功能异常（1分）
––卒中（1分）
––出血事件（1分）
––INR波动 （1分）
––年龄超过65（1分）
––吸毒或酗酒（1分）
现阶段常用药物及其相关方面一览
|
| 药物 | |||
| 相关方面 | 华法林 | 达比加群 | 利伐沙班 | 阿哌沙班 |
| 药物原理 | 维生素K拮抗剂 | 凝血酶直接抑制剂 | 凝血因子Xa抑制剂 | 凝血因子Xa抑制剂 |
| 剂量 | 变量，根据患者INR进行剂量调整 | 150mg 110mg Bid（仅欧洲） 若肌酐清除率为15至30，75mg Bid （仅美国） 若肌酐清除率小于15，不推荐使用 | 每日20mg 若肌酐清除率为15至50，每日15mg 若肌酐清除率小于15，不推荐使用 | 5mg Bid 若患者含以下情况2种以上，2.5mg Bid： 酐≥133μmol / L、年龄≥80、体重≤60公斤、肌酐清除率小于15 |
| 口服生物利用度 | 100% | 3-7% | 60% | 58% |
| 时间效应（小时） | 72-96 | 1-2 | 2-4 | 3-4 |
| 半衰期 | 约40 | 12-17 | 5-9 | 8-15 |
| 药物相互作用 | 众多 | 强效p-糖蛋白诱导剂 | ||
| 伴随肾功能障碍，表现强效p-糖蛋白抑制作用 | 强效p-糖蛋白抑制作用 细胞色素P450抗病诱导剂和抑制剂 | |||
平衡风险因素
尽管所有的抗凝药物都可能引起出现事件风险升高，但是阿哌沙班是唯一的一个经AVERROES研究验证，可以有效安全的作为华法林的理想替代药物。ARISTOTLE研究也证实了这点。因此，阿哌沙班或可成为出血事件高危且维生素K拮抗剂禁忌患者的良好备选药物。
另一方面，达比加群是存在缺血型卒中风险的患者的最佳治疗药物。研究指出达比加群是三种药中唯一的一个可以减少非出血型卒中风险率的药物。
但是非出血型卒中风险高的患者罹患急性冠脉综合征的风险率也很高，而研究指出达比加群与心肌梗死相关，虽然这些研究结果有待商榷，我们还是应该尽量平衡这些因素。
需要特殊考虑的情况
10%使用达比加群的患者会出现消化不良，并且更换药物可以消除症状。因此，达比加群不宜给予消化不良、胃酸反流或胃肠动力障碍性疾病的患者。此时可使用阿哌沙班。
对于一些不能每日多次用药的患者，利伐沙班唯一一个可每日仅服用一次的替代华法林的药物。
治疗中改变药物
对于新型口服抗凝药物，不推荐轻易的改变药物种类。因为此类药物起效较快，这种药物动力学与诸如低分子量肝素等药物相同，所以使用低分子量肝素替代新型口服抗凝药物收益不大。
另一方面，术后早期使用新型口服抗凝药物或对患者造成损害，而华法林起效快且几天后对凝血影响较小。
出血事件处理方式
预防房颤患者卒中必须要做好处理出血事件的准备。对于使用华法林的患者，根据临床经验多给予血液制品或补充维生素K，前者用以救急，后者起效慢但作用持久。
新型抗凝药物引起的出血事件现在尚没有特别有效的预防措施。虽然有研究者认为补充凝血因子或有一定的作用，但目前缺少足够的研究来证实这点，而且这种方式可能导致的血栓并发症会削弱自身的抗出血作用。
总结
血栓栓塞是房颤患者发病率及死亡率的主要因素。口服抗凝药物可以为有卒中风险的患者带来收益。另一方面，我们需要对患者进行风险分层来更好的提高药物安全水平及治疗效果。出血事件评分系统更是亟需进一步改进。
新型口服抗凝药是临床治疗的一次重大突破，但是其种类及剂量需仔细斟酌。尽管这些药物可以有效的减少颅内出血，但是防控房颤患者的出血事件依然是临床治疗中的重要问题。我们必须继续改进现有出血事件防治方案。
