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近60年来，对心血管疾病危险因素的综合控制取得了显著成效。然而，经目前标准治疗，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血压、血糖等传统危险因素得到控制后，血脂异常患者仍存在较高的心血管事件的剩留风险。致动脉粥样硬化性血脂异常，特别是升高的甘油三酯（TG）和较低的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）在心血管病、2型糖尿病、代谢综合征或肥胖患者中很常见，与患者大血管事件和微血管事件的剩留风险相关。因此，在控制传统危险因素的同时，对心血管剩留风险进行干预和管理，有望进一步降低心血管事件。

为提高国内广大临床医生对心血管剩留风险的重视，以及推动临床实践规范化管理，中华医学会心血管病分会循证医学评论专家组和中国老年学学会心脑血管病专业委员会经多次充分讨论，集思广益，反复修改，最终制定本共识。

心血管事件风险和心血管剩留风险概念

1.大血管事件风险：指心肌梗死、卒中及心血管死亡风险。

2.微血管事件风险：指糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变及糖尿病神经病变风险。

3.心血管剩留风险：指经过以目前临床证据为指导的标准治疗后（包括治疗确立的危险因素如不健康生活方式、高胆固醇血症、高血压、高血糖、肥胖等），患者仍然存在发生大血管、微血管事件的风险，即心血管剩留风险。心血管剩留风险与诸多因素有关，最常见的是与以高TG、低HDL-C为特征的血脂异常有关，即血脂相关性心血管剩留风险。

心血管剩留风险存在的证据

高LDL-C血症是动脉粥样硬化最重要的危险因素之一。近年来，一系列大型临床试验证实，他汀类药物通过降低LDL-C，以及抗炎、保护血管内皮等作用，显著降低了心血管事件发生率，在心血管疾病的一级和二级预防中起到了非常重要的作用。然而，临床试验的结果同样显示，在使用他汀类药物的患者中，即使LDL-C达标，心血管剩留风险仍然较高。

最新的胆固醇治疗试验（CTT）荟萃分析显示（包括25个有关他汀研究，155 613例患者，其中既有安慰剂对照研究，又有活性药物对照）：LDL-C每降低1mmol/L，冠状动脉事件可减少23%（相对发生率），但仍有77%（相对发生率）的冠状动脉事件剩留风险。不论治疗组或对照组，糖尿病患者主要血管事件发生率均显著高于非糖尿病患者，故糖尿病患者的高心血管剩留风险更为突出。

治疗新靶点研究（TNT）显示，与LDL-C降至2.62mmol/L（101 mg/dl）组比较，阿托伐他汀80 mg/d治疗组LDL-C降至1.99 mmol/L（77 mg/dl），其冠状动脉事件进一步降低22%（相对发生率），但仍有78%（相对发生率）的冠状动脉事件剩留风险。就绝对发生率而言，冠状动脉事件由10.9%降至8.7%，但仍剩留8.7%的冠状动脉事件发生风险。这表明即使强化他汀治疗，冠状动脉事件剩留风险仍较高。

Steno-2研究对2型糖尿病患者进行全面强化干预，包括口服降糖药物、抗高血压药物、他汀降胆固醇及饮食和生活方式改变，平均随访13.3年，与常规治疗组比较，其心血管事件降低53%（相对百分率），但仍有47%（相对百分率）的心血管事件剩留风险，且25%发生肾病，55%周围神经病变进展，51%视网膜病变进展，显然全面强化干预策略未能防止大部分患者微血管病变发生或进展，而他汀对控制2型糖尿病患者微血管事件的作用有限，故2型糖尿病患者微血管风险仍然是巨大挑战。

血脂相关性心血管剩留风险

一、血脂相关性心血管剩留风险存在的证据

众所周知，发生心血管事件的危险因素包括二类。一类是不可改变的危险因素，如年龄、性别、种族、家族史等。第二类是可改变的危险因素，如血脂异常、高血压、糖尿病、肥胖/超重、吸烟、高盐饮食、缺乏体力活动等。某种意义上，心血管剩留风险就是不可改变和可改变的心血管危险因素，确切地说，就是未被干预的，但可改变的心血管危险因素或新的危险因素。

血脂异常的心血管事件危险除与LDL-C密切相关外，还与TG水平升高、以及HDL-C降低有关。后二者可能是他汀类药物降低LDL-C后，心血管剩留风险存在的最常见的重要因素。

胆固醇和复发事件（CARE）和普伐他汀对缺血性疾病的长期干预（LIPID）合并分析表明，高TG是他汀治疗患者发生心血管事件的危险因素。PROVE IT-TIMI 22研究显示，即使他汀治疗使LDL-C得到最佳控制[＜1.82mmol/L（70 mg/dl）]，高TG[≥2.26 mmol/L（200 mg/dl）]的患者发生主要心血管事件的风险仍较TC＜2.26 mmol/L的患者增加27%。因此，TG水平升高是他汀时代心血管剩留风险的重要因素之一。TG与冠心病风险的荟萃分析显示：根据TG水平将其分为-等份，即低、中、高三组，其中高TG水平组较低TG水平组的心血管事件发生率显著增高72%。

血HDL-C水平也是与血脂异常相关的大血管事件剩留风险的重要凶素之一。TNT研究显示，在LDL-C＜1.82mmol/L（70 mg/dl）的患者中，HDL-C≥1.42 mmol/L（55mg/dl）与HDL.C ＜0.96 mmol/L（37 mg/dl）相比，心血管事件发生率减少39%（HR：O.61，95% CI：O.38-0.97）。在日本进行的有近50 000例患者参加，用辛伐他汀治疗随访6年的研究结果表明：不管是一级预防还是二级预防，冠状动脉性心脏事件与HDL-C水平呈负相关；他汀类药物治疗不能降低因低HDL-C导致的冠状动脉性心脏事件的危险性，而且这一发现在其他大规模他汀试验中也得到证实。

二、血脂相关性心血管剩留风险的流行病学现状

高TG[＞1.70 mmol/L（150 mg/dl）]很普遍，影响着50qo既往有心血管疾病的成人患者。在美国，大约2/3接受他汀类药物治疗控制LDL-C水平的冠心病或冠心病等危症患者伴有低HDL-C水平[男性＜1.09 mmol/L（40 mg/dl），女性＜1.30 mmol/L（50 mg/dl）]，即使LDL-C≤1.82 mmol/L（70 mg/dl），这一现象仍然非常普遍。另一项全球血脂异常调查研究（DYSIS）显示，在LDL-C＜2.52 mmol/L（97mg/dl）的2型糖尿病和代谢综合征患者中，仍有44%的患者TC升高，40%的患者HDL-C降低，两者同时异常的达22%。

此外，中国冠心病患者中，糖尿病患病率高，2005年对52家医院的3513例冠心病患者的调查发现，冠心病住院患者中，糖尿病及糖代谢异常患病率为76.9%。以糖尿病、高TG血症、低HDL-C血症为组合的代谢综合征明显增加了冠心病的发病风险。因此，结合剩留风险现状与我国人群特点，在使用他汀类药物降低LDL-C的同时，也应充分重视对其他血脂谱异常，如高TG血症、低HDL-C水平为特征的致动脉粥样硬化性血脂异常的干预。

三、致动脉粥样硬化性血脂异常的作用机制

以高TC血症和低HDL-C血症为特征的血脂异常被称为致动脉粥样硬化性血脂异常，在2型糖尿病和代谢综合征患者中常见，也是他汀类药物降低LDL-C后，心血管剩留风险的重要因素。

循环中升高的TG，实际上反映的是体内富含TG脂蛋白（TRL）及其残粒浓度的增高，如极低密度脂蛋白（VLDL）和VLDL残粒、乳糜微粒（CM）和CM残粒的增加。增加的残粒可以沉积于动脉血管壁中，促进动脉粥样硬化。TRL增多，可以导致具有强致动脉粥样硬化作用的小而密LDL增多、促进胆固醇逆向转运的大颗粒HDL-C降低。TRL及其残粒的增加，还促进了动脉壁的炎症反应和内皮细胞的损伤。

TG增高与糖尿病患者微血管并发症的发病风险之间也存在密切关系。研究表明，TC增高可能是视网膜硬性渗出、黄斑病变、增生性视网膜病变的重要致病因素，且视网膜病变严重程度与TG水平呈正相关。同时，TG和富含TG的VLDL可促进白蛋白尿进展，高TG与2型糖尿病患者发生微量白蛋白尿（MAU）和大量白蛋白尿的风险独立相关，TG/HDL-C比值升高与MAU进展独立相关。此外，高TG与自主神经病变也显著相关。

干预血脂相关性心血管剩留风险的获益证据

已有的获益证据多来自于亚组分析的结果，不同药物治疗临床获益不一。

多项临床试验亚组或事后分析提示，贝特类药物单药或联合他汀治疗可能显著降低TC升高和（或）低HDL-C患者大血管与微血管事件风险（表1）。

表1 临床试验中贝特类药物对主要心血管终点事件的影响

注：TG：甘油三酯，HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇干预血脂相关性心血管剩留风险的获益证据

苯扎贝特干预研究（BIP）研究表明：应用苯扎贝特治疗心肌梗死和心绞痛患者，随访6.2年，结果显示：苯扎贝特组与安慰剂组总体的心梗和猝死率并无显著差异；但在TG≥2.26 mmol/L的患者中，苯扎贝特组的心梗及猝死率较安慰剂组显著下降39.5%。FIELD研究结果显示：非诺贝特治疗2型糖尿病患者，总的心血管事件下降率为11%，其中低HDL-C组事件发生率下降14%，高TG组事件发生率下降23%，而低HDL-C合并高TG患者事件发生率下降了27%（P=0.005）。名副其实的干预与血脂相关性心血管剩留风险的获益证据来自“控制糖尿病患者心血管风险行动”（ACCORD），研究的亚组分析结果：与单独应用辛伐他汀20~ 40 mg/d比较，非诺贝特联合他汀可降低伴有TG升高与HDL-C降低的糖尿病患者[TG≥2.30 mmol/L（204mg/dl）和HDL-C≤0.88 mmol/L（34 mg/dl）]主要心血管事件31%。近期荟萃分析显示，贝特类药物治疗在7389例高TG患者中，血管事件下降了25%（P ＜0.001）；15303例低HDL-C患者血管事件下降16%（P＜0.001）；5068例高TG合并低HDL-C患者的血管事件下降了29%（P＜0.001）。除大血管风险外，FIELD和ACCORD研究均发现，非诺贝特单用或联用他汀治疗都可以显著降低糖尿病视网膜病变，减缓糖尿病肾病进展。

AIM-HIGH研究是另一项干预与血脂异常有关的心血管事件剩留风险的终点研究。该研究入选3414例确诊的心、脑血管和外周动脉疾病伴有致动脉粥样硬化性血脂异常[ HDL-C男性＜1.04 mmol/L（40 mg/dU），女性＜1.30mmol/L（50 mg/dl）；TG 1.70～4.52 mmol/L（ 150～400mg/dl）]患者，比较缓释烟酸和辛伐他汀40-80 mg/d联合应用与单用辛伐他汀对心血管终点事件的影响。2011年AHA发布的结果显示：联合治疗对脂质谱产生了预期效果（升高HDL-C水平20%，同时降低TG水平约25%，两组LDL-C均小于1.82 mmol/L（70 mg/dl），然而这一结果未对两组的心血管终点事件造成显著影响，事件发生率分别为16.4%和16.2% 。这一结果似乎表明干预与血脂异常（低HDL-C，高TG）有关的心血管事件剩留风险没有获益。但实际上单独使用他汀的对照组HDL-C也升高（9.8%）；且两组94%患者人选前已用他汀，他汀用药史大于1年的占76%，大于5年的占40%，所以很难在两组之间看到差异。

在强化降低LDL-C的同时，升高HDL-C治疗能否获益尚无定论，人们期待进行中的HPS2-THRI VE研究能给出答案。HPS2-THRIVE研究入选25 000例既往有心肌梗死、脑卒中、周围动脉疾病，已用他汀类药物治疗达到理想LDL-C水平的患者，比较联合他汀和缓释烟酸/laropiprant治疗与单独应用他汀对心血管终点事件的影响，结果预计在2013年发布。

大型临床研究显示，长链ω-3脂肪酸（EPA/DHA）加入地中海饮食或联合小剂量他汀可减少主要冠状动脉事件和心原性猝死；该益处主要归于其抗心律失常作用而独立于TG水平。

GISSI-P研究纳入11324例心肌梗死后患者，随机分配接受ω-3脂肪酸1 g/d或维生索E 300 mg/d、或两者联用，或安慰剂，随访3.5年，结果提示ω-3脂肪酸可以显著降低心肌梗死患者伞因死亡、心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中。

阿托伐他汀与ω-3脂肪酸降低糖尿病患者风险2*2析因研究（AFORRD）随访4个月时，（ω-3脂肪酸（2g/d）组与安慰剂组比较，两组TC＜1.50 mmol/L（133 mg/dl）或10年心血管危险＜20%的患者比例无显著差异。由于该试验随访仪为4个月，纳入例数少（371例），所以仍需要大规模、长随访间期临床试验探讨ω-3脂肪酸对心血管事件的预防作用。

ASCEND试验是一项随机双盲2×2析因研究，观察阿司匹林或ω-3脂肪酸（1g/d）与安慰剂比较，对无血管并发症的糖尿病患者心血管事件的预防效果，计划纳入15 480例患者，中位随访7.5年，预计于2017年结束。而即将公布结果的ORICIN试验也是一项2×2析因研究，平均随访5年，纳入12612例空腹血糖受损（IFG）、糖耐量受损（IGT）或2型糖尿病患者，评估甘精胰岛素或ω-3脂肪酸对心血管疾病发病率和死亡率的影响。随着这峰大型临床研究结果的公布，希望能得到ω-3脂肪酸是否对减少心血管事件有益的确切结论。

血脂相关性心血管剩留风险的干预策略

如前所述，以高TG和低HDL-C为主的致动脉粥样硬化性血脂异常是心血管剩留风险的重要因素，对此进行干预是心血管疾病预防的重要组成部分。对患者进行充分全面的心血管剩留风险评估，以此为基础制定合理的干预策略，尽早、完会地纠止血脂异常，从而最大程度地降低心血管风险。当患者经过以当前临床证据为指导的治疗后，包括治疗确立的危险冈素如不健康生活方式、高血压、高血糖和肥胖，LDL-C水平也已达标，但仍有TG增高[≥2.26 mmol/L（200mg/dl）]和（或）HDL-C降低[＜1.04 mmol/L（40 mg/dl）]，提示患者存在血脂相关的心血管剩留风险，应给予恰当的十预措施。尤其对于已有冠心病、糖尿病或代谢综合征的患者，应更加积极地治疗。

一、治疗性生活方式改变

治疗性生活方式改变是干预心血管风险的基础措施，无论患者是否接受药物治疗，都必须坚持控制饮食以及改善生活方式的治疗。

1.控制体质量：对于超重或肥胖的患者，减轻体质量会降低TG水平，增加HDL-C水平。按照国人标准，体质量指数（BMI）≥24 kg/m²为超重，BMI≥28 kg/m²为肥胖，应力争达到BMI正常化，或1年内使体质量降低超过10%。

2.合理饮食：通过控制饮食总热量、限制碳水化合物与脂肪摄入、增加膳食纤维比例，以及多不饱和脂肪酸摄入，可降低TG水平，提高HDL-C水平。

3.限制饮酒：少量饮酒可提高HDL-C水平，但大量饮酒可导致TG升高，增加高血压风险，因此TG严重升高者应立即戒酒。无饮酒习惯者不提倡饮酒，有饮酒习惯者应将每日酒精摄入量控制在30 g（男性）与20 g（女性）以下。

4.有氧运动：有氧运动除了减轻体质量的作用之外，还能于独立于体质量下降之外降低TG、升高HDL-C。建议每日进行至少30 min的中等强度有氧运动，每周至少5次，包括快走、骑车、登楼梯等运动方式。超重/肥胖者应进一步增加运动量。

5.戒烟：吸烟可显著降低HDL-C水平，升高TG水平。此外，吸烟还会通过其他机制增加心血管疾病发病率，应当积极劝导患者戒烟。

二、药物治疗

他汀治疗6周后可达到最大降脂效果。标准剂量的他汀治疗可以使LDL-C至少降低30%-40%，但TG仪降低10%-20%，HDL-C升高4%～8%。同时，他汀治疗对小而密的LDL颗粒的改善不如贝特类。贝特类药物可使LDL-C降低20%，HDL-C升高5%-20%，TC降低25%-50%；烟酸可降低LDL-C 20%，升高HDL-C30%；降低TC35%。ω-3脂肪酸可降低TC 25%，30q0[3941]。因此，中国成人血脂异常防治指南、美国全国胆固醇教育计划、欧洲血脂异常管理指南等指南和共识均建议在心血管高危患者中，加用贝特类、烟酸和ω-3脂肪酸治疗致动脉粥样硬化性血脂异常，使非HDL-C达标（非HDL-C= TC-HDL-C，代表LDL-C、IDL-C、VLDL-C之和），或简单地评估，即TG≤200 mg/dl。

1.贝特类药物：贝特类药物是一种过氧化物酶增生体活化受体α（PPARα）激动剂。PPARα是一种核转录因子，主要在肝脏、心脏、肾脏和骨骼肌中表达，在脂肪代谢、糖代谢和炎症过程中发挥重要作用。贝特类药物通过激动PPARa，刺激脂蛋白脂酶（LPL）基因的表达，增强LPL的脂解活性，从而降低血浆TG水平，并减少胆同醇酯转运蛋白（CETP）介导的脂质交换作用，使LDL由小而致密颗粒向大而疏松颗粒转变，降低血浆小而密LDL水平。贝特类药物还可以增加载脂蛋白A-Ⅰ和载脂蛋白A-Ⅱ的表达，增加HDL-C水平，促进胆固醇的逆转运。研究发现，非诺贝特可以显著降低餐后TG和富含TG的脂蛋白残粒水平45%-70%，降低氧化脂肪酸15%。此外，贝特类药物还具有抗炎、改善内皮功能、改善胰岛素抵抗等作用。为持久控制心血管剩留风险，建议可长期使用贝特类药物。

他汀类和贝特类单药治疗，均会导致肌病和肝病的发生。因此，应注意他汀和贝特类药物联用导致的肌病和肝脏损害的发生，特别是与大剂量他汀联合治疗时。然而，值得注意的是，贝特类药物与他汀类药物联用导致肌病的发生增加，并不是一个类效应。来自美国食品药品委员会的药物安全数据显示，吉非贝齐与他汀联用比非诺贝特与他汀联用，横纹肌溶解的发生率增加了15倍，肌病的发生率增加了33倍。在FIELD研究中，约900例同时使用他汀和非诺贝特的患者，在5年的随访中，没有横纹肌溶解症的发生。ACCORD血脂研究显示与单用他汀相比，非诺贝特联合他汀治疗时不良事件发生率没有统计学差异。

吉非贝齐与非诺贝特在安全性上的差异，可能与药物代谢的相互作用的差异有关。他汀类药物主要通过肝脏P450酶（CYP3 A4，CYP2C9和CYP2C8）代谢，并有部分通过葡萄糖醛酸化转移酶1A1和1A3代谢。研究发现，吉非贝齐也通过相同的葡萄精醛酸化转移酶1A1和1A3代谢，造成竞争性抑制。而非诺贝特主要通过葡萄糖醛酸化转移酶1A9和287代谢。药代动力学研究发现，多种他汀与吉非贝齐合用时，血药峰浓度增加1.8至2.8倍，而非诺贝特对常用他汀的药物代谢没有明显影响。基于安全性考虑和临床研究数据，建议贝特与他汀联用时，首选非诺贝特。

贝特联合他汀治疗时，他汀应采用小剂量（阿托伐他汀≤10 mg，1次/d，或瑞舒伐他汀≤5 mg，1次/d，或辛伐他汀≤20 mg，1次/d，或普伐他汀≤20 mg，1次/d，或匹伐他汀≤2 mg，1次/d，或氟伐他汀≤40 mg，1次/d）。联合使用贝特及他汀时，可早餐午餐后服用贝特，晚上服用他汀，以避免两者血药浓度同时达峰。开始治疗2-4周内予以复查肝肾功能和肌酸激酶（CK）。治疗期间轻度转氨酶升高（＜3×正常值上限）和无症状的轻度CK升高不需停药，2周后予以复查。如天门冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT》3×正常值上限，应暂停给药，停药后仍需每周复查肝功能直至恢复正常。治疗期间应询问患者有无肌痛、肌压痛、肌无力、乏力和发热等症状，血CK升高超过5×正常值上限应停药。用药期间如有其他可能引起肌溶解的急性或严重情况，如败血症、创伤、大手术、低血压和抽搐等，应暂停给药。

2.烟酸：烟酸类药物属于B族维生素，其降脂机制可能与抑制脂肪组织脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关。烟酸还可加强LPL活性，加速TG水解，并显著升高HDL-C水平。

烟酸最常见不良反应为皮肤潮红。若与他汀联用，需要定期监测盯功能和血CK水平以及随访患者的不适症状。缓释型制剂的不良反应轻，易耐受。烟酸可能降低胰岛素敏感性而升高血糖，并可能增加代谢综合征与糖耐量受损者新发精尿病风险。其他报告的不良反应包括升高肝酶、尿酸和/或痛风发作。

3.ω-3脂肪酸：ω-3脂肪酸主要包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳己烯酸（DHA），两者为深海色油的主要成分。ω-3脂肪酸通过调节VLDL和乳糜微粒代谢降低血TG水平，并有轻度升高HDL-C水平的作用，其效果与使用的剂量及基础TG水平有关。当血TG正常时该制剂几乎没有降脂作用，若血TG＞2.26 mmol/L（200 mg/dl），应用ω-3脂肪酸（4 g/d）治疗可使TC降低30%。该药可与贝特类或他汀类合用。该药不良反应较少，耐受性良好，常见不良反应为恶心、腹胀等轻微消化道反应。

血脂相关性心血管剩留风险控制要点

1.血脂相关性心血管剩留风险：是指经过目前临床证据为指导的治疗后，患者仍然存在发生大血管、微血管事件的风险，即心血管剩留风险。心血管剩留风险与诸多因素有关，最常见的是与以高TG、低HDL-C为特征的血脂异常有关，即血脂相关性心血管剩留风险。

2.他汀治疗可显著降低心血管风险，但仍剩留较高的心血管风险，特别是在2型糖尿病患者中更为突出。

3.血脂相关性心血管剩留风险（高TG，低HDL-C），这一血脂异常又称为致动脉粥样硬化性血脂异常，其作用机制可能与极低密度脂蛋白（VLDL）残粒和乳糜微粒残粒增加，小而密LDL（sdLDL）增多以及HDL-C降低等因素有关。

4.已有临床研究证据表明：贝特类十预血脂相关性心血管剩留风险（高TG，低HDL-C）可获益，但还需更多的临床研究证据。

5.血脂相关性心血管剩留风险的干预：治疗性生活方式改变应作为治疗的基础；药物治疗是在他汀治疗LDL-C达标后，若TC≥2.26 mmol/L（200 mg/dl）伴或不伴HDL-C＜1.04 mmol/L（40 mg/dl），选用贝特类、烟酸或ω-3脂肪酸联合治疗，治疗目标为“非HDL-C”达标[LDL-C目标值+0.78mmol/L（30 mg/dl）]，或简单地评估，即TG≤200 mg/dl。血脂相关性心血管剩留风险干预流程见图1。

6.基于安全性考虑，贝特类与他汀类药物联用时，首选非诺贝特。

LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇，TG：甘油三醋，HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇，CK：肌酸激酶，ALT：丙氨酸氨基转移酶，ULN：正常值上限

图1 血脂相关性心血管剩留风险干预流程图

专家组名单（按拼音顺序排序）：陈 红 丁荣晶 董吁刚 高传玉 胡大一 李 勇 林金秀 卢新政 陆国平 陆宗良 罗 俊 宁田海 浦晓东 史旭波 王 广 鄢盛恺 严晓伟 杨国君 姚 桦 叶 平 詹思延 张大庆 赵水平