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BMJ综述:乳糜泻

发布时间:2014-06-02 20:27 类别:消化疾病 标签:患者 淋巴瘤 活检 叶酸 乳糜 血清学 酰胺 来源:丁香园

乳糜泻指对摄入的含麦胶食物产生过度免疫应答的一种自身免疫性疾病,在美国和欧洲成人中发病率为0.2%-1%。现有研究证实,乳糜泻患病率呈上升趋势。

有Meta分析显示,乳糜泻的诊断率仅为11.1%-12.5%。本文作者总结了有关提高乳糜泻诊断率的研究进展,同时为新诊断的乳糜泻及原本认为对无麦胶饮食无反应的乳糜泻患者的治疗提供相关证据。

易感人群

过去,人们认为乳糜泻只发生于白种人。但现在发现,乳糜泻是一种全球性疾病,中国及印度的医生也逐渐开始认识该病。乳糜泻发病率的提高可能与人们的饮食逐渐西化、主食中小麦占比增加有关。另一个因素则在于自身免疫性疾病的总发病率也有所增加。

患有其他自身免疫疾病或者有乳糜泻家族史的人群,患病风险较普通人高。一级亲属患有乳糜泻的人群罹患该病的可能性为5%-11%,二级亲属患有该病的人群发病风险也增加(风险比确切数字未明,<2.5%)。

乳糜泻与遗传表型高度相关,90%的患者表达HLA DQ2,剩下的大部分患者则表达HLA DQ8分子。与其他自身免疫性疾病相似,女性发病率高于男性,比例为1.5-2:1。

临床表现

20世纪80年代以前,乳糜泻被认为是一种罕见疾病,其典型的临床表现为幼年时期吸收障碍、体重减轻、慢性腹泻或生长发育受限。而今,乳糜泻已为常见疾病,并会在四、五十岁时出现非典型症状,如肠易激综合征(IBS)、腹痛、大便习惯改变、贫血(多为缺铁性贫血)等。临床医生应当注意乳糜泻的多种临床表现,有些也可与腹部疾病或吸收障碍无关。

筛查人群

目前英国及国际指南建议,对乳糜泻高危人群进行监测是发现该病的最好措施。疾病监测目的主要是早期发现疾病并减少并发症(淋巴瘤、骨质疏松、贫血等)风险。

最近,美国指南推荐在乳糜泻患病率高出普通人两倍以上的人群中实施监测。该建议被证实能发现有典型症状的吸收障碍患者。尽管相关研究的受试人群存在一定的异质性,但研究证实,表现为非典型症状的患者多于典型症状的患者。

有两项meta分析为诊断腹部症状提供了最好证据。研究对象为依据罗马Ⅲ标准诊断的IBS患者。结果显示,38%乳糜泻患者有IBS症状,而4.1%IBS患者被诊断为乳糜泻。最近一项系统评价提示,在二级医疗机构,对有腹部症状的患者进行乳糜泻相关检查,其发现率为2%-13%。表1总结了适宜进行乳糜泻筛查的人群。

表 1 检查指征

指征 乳糜泻可能的发病率
胃肠道症状  
腹痛 1.6%-3.2%
腹泻 3.9%-5.4%
IBS 4.1%
脂肪泻 3.9%-5.4%
吸收障碍  
贫血 2.3%-15%
骨质疏松 0%-3%
维生素D、B12 、铁、叶酸缺乏 暂缺,但新诊断的乳糜泻患者常伴微量元素缺乏
体重下降 2.7%-3.9%
高危人群  
一级亲属患乳糜泻 5%-11%
1型糖尿病 0.3%-11.3%
自身免疫性甲状腺疾病 2.9%-3.3%
Town’s综合征 0.3%-4.6%
Turner’s综合征 4.6%-6.4%
其他  
持续疲劳 0.8%-3.3%
散发性共济失调 3.8%-13.7%
不明原因生育能力低下 2.7%-3.0%
不明原因血清转氨酶升高 4%

 

相关检查

肌内膜抗体(EMA)、组织谷氨酰胺转移酶(tTG)抗体和去酰胺醇溶蛋白肽(DGP)抗体是诊断乳糜泻应用最广的3种血清学检测方法,它们的灵敏度和特异度均较高。

EMA在伴肠上皮绒毛萎缩患者中的灵敏度和特异度均在95%以上。然而,EMA检测存在主观性、耗费人力,并且底物来源有限。tTG检测较EMA便宜且更可靠,但缺点在于不同产家生产的试剂准确性不同。

最近研发的DGP检测较EMA有更高的灵敏度和特异度,都在98%左右。但有meta分析提示,DGP检测较tTG效果稍差,且目前英国国家健康临床优化研究院并不推荐采用DGP。

由于拥有较高的灵敏度和阴性预测值,tTG是目前比较受欢迎的检测项目。tTG的即时检测试剂在药店和互联网上现在都有销售,但其实用性仍需更多研究来证实。

医生需谨慎对待这些试剂检测出来的结果,并采用标准的血清学检测进一步确认,此外还应考虑其他检查结果。检测时,需告知患者,未免检测出现假阴性,在结果出来之前仍需进食含麦胶食物。

十二指肠活检是否必要

许多患者都是在得到血清学阳性结果后,再由十二指肠活检病理显示绒毛萎缩及上皮内淋巴细胞增多而确诊。但最近的欧洲儿科指南认为,由于十二指肠活检需要在全麻下进行,因此对于有临床表现、抗体滴度很高(tTG高于10倍正常水平或者EMA阳性)、或携带相应基因型的儿童,不应当进行活检术,但成人十二指肠活检有时仍然必要。

首先,尽管血清学检测准确性较高,但这些研究都是在乳糜泻高发人群中进行的,测量偏倚将高估检测试验的准确性。被检测人群中疾病的发病率会 随着试验设定的阈值发生改变。例如,最近一项包含2000名患者的队列研究中,乳糜泻的发病率为3.9%,尽管tTG的灵敏度和特异度均高于90%,但其阳性预测值仅为28.6%。

其次,对无麸质食物有反应并不能就此诊断乳糜泻,特别是对有IBS的患者。最后,如果患者对无麸质食物无反应,将进一步导致诊断困难。患者在做内镜检查前需保持进食含麦胶的食物,因为进食无麸质食物将使组织的病理学结果显示为正常。

血清学阳性而十二指肠活检阴性

病理学标准是确诊成人乳糜泻的证据,即十二指肠活检显示存在绒毛萎缩。但有时候病理学检查可能显示正常或只有上皮内淋巴细胞增多,并无绒毛萎缩。这些无特异性的变化可能源于其他情况,如幽门螺杆菌感染或非甾体类抗炎药的使用等。

16%-43.3%的患者需经反复十二指肠活检以确诊。因此,乳糜泻的诊断并不能单纯以上皮内淋巴细胞增多和血清学检查阳性为依据。这些患者需要每天接受含10g含麦胶食物(相当于4片面包),6周后才可再次行十二指肠活检术。

活检常用采样部位为十二指肠远端。但最新证据表明,联合十二指肠近端部位的活,可提高诊断率,因为1.8%-12.5%新诊断的乳糜泻患者只在近端表现出绒毛萎缩。

HLA表型在诊断中也有所帮助,HLA DQ2和DQ8表型的缺失意味着将近100%的阴性预测值。但25%-40%的健康人也携带上述等位基因,所以基因表型不建议作为诊断的常规检查。乳糜泻的血清学检查特异度并不能达到100%,存在假阳性,尤其是在自身免疫疾病或IgA水平升高的患者中。

血清学阴性而临床又高度怀疑

尽管现代血清学检查技术灵敏度较高,但仍有一部分患者的抗体为阴性,特别是在只应用一种抗体时。2%的乳糜泻患者伴选择性IgA缺乏,这是导致血清学检查假阴性的常见原因之一。除了标准的血清学检测,还需测量免疫球蛋白水平,对于IgA缺乏的患者应行十二指肠活检。与活检相同,患者进行血清学检查时也应当食用含麦胶食物。

IgA缺乏并不是乳糜泻患者抗体阴性的唯一原因。一项包含11个研究的meta分析显示,平均7%的IgA缺乏患者tTG为阴性。一项前瞻性研究提示对于那些没有贫血、体重减轻或腹泻的患者,如其血清学检查为阴性,则能放心地排除乳糜泻。但该结论并未得到其他研究进一步的证实。

对血清学阴性的乳糜泻患者进行诊断存在一定困难,因为此时还需要考虑导致绒毛萎缩的其他可能原因,而HLA表型就显得十分重要。使用免疫抑制剂和激素的患者也可能出现血清学阴性而绒毛萎缩的情况。另外,小麦和麸质类也可能在非乳糜泻患者中诱发类似症状,因而患者所述症状可能并非乳糜泻导致。对于那些高度怀疑乳糜泻但血清学或(和)活检又不支持的患者,可推荐他们去对乳糜泻有较深研究的消化科医师那里就诊。

治疗

目前,乳糜泻唯一有效的治疗措施就是食用无麦胶食物。然而,许多患者抱怨无麦胶食物口感不好、在外就餐时不方便等。对患者依从性的评估十分困难,特别在那些症状持续存在的患者中。依从性主要通过以下五个方面评估:患者自述、饮食依从性、依从性调查问卷、血清学检查和反复十二指肠活检。一项系统评价结果显示,尽管完全不依从的患者并不常见,但严格遵守无麸质食物的依从率为42%-91%。。

营养学专家和乳糜泻宣传组成员的随访可提高患者的依从性。许多临床医生认为,反复十二指肠活检是评估患者依从性最客观的一项指标。最近英国的一项队列研究显示,对接受活检的患者进行随访有利于对易患严重疾病和并发症的患者进行危险分层。但黏膜愈合需要几年时间,随访的理想时间也未知。而且反复十二指肠活检具有侵袭性,所以常用血清学检查代替。另一 方面,血清学表现与组织学检查结果似乎并不呈线性关系。

对患者依从性的评估十分复杂,或许在综合几个因素后方能较好评估。患者需与营养师保持联系,还需有消化科医师评估症状是否缓解。

十二指肠活检则主要应用于高血清标志物、症状持续存在且营养不良的患者中。病情平稳、能耐受无麸质食物的患者需每年到一级或二级医疗机构评估病情变化。

对无麦胶食物无反应

尽管大部分乳糜泻患者对无麸质食物有良好反应,但7%-30%的患者仍然存在症状。有些患者最初可能误诊为乳糜泻,需通过患者病史、血清学检查和组织学检查结果明确诊断。确诊为乳糜泻的患者症状反复的常见原因是持续暴露于含麸质食物。此外,合并胃肠道的其他状态,如小肠细菌过度生长、胰腺外分泌功能不全、微观结肠炎、IBS、乳糖不耐受、小肠肿瘤等都可能与乳糜泻发生持续胃肠道症状有关。

无麸质食物无效的乳糜泻被称为无反应型,一小部分患者最终发展为难治性乳糜泻(指尽管严格遵守无麸质饮食12月后,绒毛仍持续出现萎缩),这种状况较罕见,可能是肠相关淋巴瘤(EATL)的癌前病变。难治性乳糜泻患者可能出现持续营养不良、体重下降及吸收障碍。对这些患者的治疗需要消化科医师进行评估。表2总结了目前处于研究阶段的几种乳糜泻新治疗方案。

表2 正在研发的治疗方法

治疗方案 机制
转基因小麦 该品系小麦不含麦胶或不会触发免疫反应
治疗性疫苗 对麦胶脱敏
人连蛋白抑制剂 减少小肠通透性
谷氨酰肽转移酶抑制剂 阻断麦胶的转酰胺基过程
益生菌 减少肠内炎症,进食无麦胶食物后促进黏膜愈合
蛋白酶 促进麦胶在肠腔中降解

 

长期并发症及处理

乳糜泻潜在的后遗症可通过严格的无麦胶饮食达到预防目的。相关疾病包括淋巴瘤、骨质疏松、脾功能减退、贫血及微量元素缺乏等。

淋巴瘤

以往数据表明,乳糜泻患者发生淋巴瘤的风险是普通人群的40-100倍。但随着乳糜泻检出率的提高,新的研究表明,其风险性较普通人只轻度升高。近来一项 meta分析显示,据估计,每年每2000名乳糜泻患者中有1名发生非霍奇金淋巴瘤(包括EATL),风险较普通人高4倍。

无麦胶食物对预防淋巴瘤的作用因人而异。EATL常与乳糜泻同时诊断,或在后者诊断不久后发现,因而无麦胶食物尚不能体现出其保护作用。最近一项大样本研究表明,对无麦胶饮食依从性差的患者更易出现持续的绒毛萎缩,且发生淋巴瘤的风险也增高,是活检后黏膜正常愈合患者的2.26倍。但EATL非常罕见,相关的研究很少,结果也可能不一致。

骨质疏松

骨质疏松在乳糜泻患者中较常见,32%-80%伴骨密度异常。严格无麦胶饮食有助于提高骨密度。一项包含95名新诊断乳糜泻患者的研究显示,严格无麦胶饮食能显著提高骨密度,且独立于其他因素。然而,代谢性骨病处于静止或亚临床状态的患者其病情发展程度可能与典型乳糜泻不同。

英国国家指南建议,向患者提供关于生活方式的建议,同时,诊断时需使用双能量X光吸收测定仪(DEXA)来评估骨密度。女性绝经期、男性55岁左右或怀疑有骨骼易脆性时,需再次行DEXA扫描。若骨密度降低的速度高于预计,需评估维生素D水平、患者对食物的依从性、危险因素以及是否需进行重复小肠活检。

其他

乳糜泻患者可出现脾功能减弱,增加荚膜细菌感染的几率。英国国家指南建议对其接种肺炎链球菌、脑膜炎双球菌、B型流感嗜血杆菌疫苗,以及每年接种一次流感疫苗。

贫血和微量元素缺乏在新诊断的乳糜泻患者中十分常见。临床医生诊断乳糜泻时,需同时检测患者铁、维生素B12、叶酸、维生素D、钙的水平。每年还需检测患者血红蛋白、维生素B12、叶酸、血清学和免疫球蛋白水平。在进食量足够的情况下,无麦胶饮食能防止营养不良的复发。

最后,接受无麦胶饮食患者的生活质量较普通人和其他慢性胃肠道疾病患者低。适当的调查随访、对症治疗及无麦胶饮食有利于改善患者的生活质量。

告知患者

(1)乳糜泻的预后较好,并不会影响寿命长短

(2)无麦胶饮食是当前治疗乳糜泻的唯一有效治疗措施,坚持无麦胶饮食有助于小肠愈合

(3)乳糜泻患者罹患淋巴瘤的概率较普通人高,但危险较小,无麦胶饮食可能有助于减少风险

(4)乳糜泻患者的骨密度往往有所下降,患者需保证充足的钙和维生素D摄入,无麦胶饮食能阻止骨质继续丢失、提高骨密度

(5)如果患者对无麦胶饮食反应不佳,提示可能存在麦胶暴露或其他风险因素,需进行医疗咨询

(6)患者的近亲成员患乳糜泻的可能性为10%,指南推荐应对患者的一级亲属进行血清学检查