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“无论对于良性骨疾病还是对于骨累及的晚期癌症而言，抗骨质再吸收治疗都无疑是癌症治疗王冠上的明珠。”纽约纪念斯隆-凯特林癌症中心的内分泌学家Azeez Farooki博士说，他曾加入2008和2012年的NCCN骨骼健康癌症护理工作组。

双膦酸盐类药物和狄迪诺塞麦在预防因癌症治疗而引起的骨质丢失和预防骨骼相关事件

(SREs)等领域的应用已得到广泛研究。虽然风险/效益比显示，通常治疗明显有益，但临床医生应该意识到这些抗骨吸收药物潜在的不良影响。双膦酸盐类药物和狄迪诺塞麦治疗的持续时间似乎可以调节下巴和非典型股骨骨折骨坏死的风险（AFF）。

骨质疏松症的筛查可降低骨折风险

低骨密度和骨组织微结构退变，骨质疏松等特征会导致骨折风险增加。 Farooki 博士解释说，这是一种无声的疾病，直到发生骨折，它类似于高血压。骨质疏松症有许多危险因素，包括糖皮质激素治疗，父母有髋部骨折史，低体重，吸烟和过量饮酒。

研究表明，发生任何骨折（除男性前臂骨折）的10年概率随年龄和T评分而增加。对于任何给定的T评分值，年龄越大，骨折风险就越大。 Farooki博士称，年龄是一个独立的危险因素。此外，以前发生过骨折是未来易发生骨折的危险信号。对于骨骼相关事件来说，一个事件的发生会增加未来事件的风险。

正如预期的那样，骨质疏松性骨密度（BMD）T得分值越高，骨折的风险就越高。此外，Farooki博士简要的提到在线FRAX分析的作用，该方法采用来自许多不同的国家流行病学数据以及其他因素如年龄、身高、体重等来估计特定病人10年时间的绝对骨折风险。FRAX分析表明，如果任何重大骨质疏松性骨折的风险大于20%或髋骨骨折的风险比是3%则需要治疗。

他指出，髋部骨折是一种破坏性骨折，许多分析显示患者第二年的死亡率约为20%。许多癌症治疗均可引发骨损失，包括芳香化酶抑制剂（AI）用于绝经后妇女的治疗及促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂用于绝经前乳腺癌女性患者，血液系统癌症患者的骨髓移植治疗，雄激素剥夺疗法（ADT）/和促性腺激素释放激素激动剂用于前列腺癌男性患者。

Farooki博士称，AI治疗引起的骨丢失在前两年达到顶峰。已经证明与他莫昔芬相比，所有3种AI治疗（阿那曲唑，依西美坦，和来曲唑）均增加骨折的风险。骨质疏松性骨折是困扰男性的一个问题，因为50岁以上男性人群至少出现一次的概率高达25%，他补充说。ADT似乎增加了男性的骨折风险（对应剂量次数）。“对于男性癌症患者和幸存者这是我们应该关注的内容。”

NCCN骨骼健康工作组创造一种针对美国癌症患者的骨骼健康管理算法。对于那些骨丢失或骨折风险增加的人群，第一步工作应包括病史和体格检查，骨密度筛查和FRAX分析（如果患者骨质疏松）。另一个重要的考量项目是高度损失；椎体压缩可能表明需要治疗。此外，需要注意必要的生活方式的改变如钙和维生素D的摄入量。

基于骨密度的T得分可预测骨折风险，可指导后续工作的开展。举个例子，如果某一例患者的T得分大于负1，则应每2年时间重复双能量X射线骨密度仪扫描检查一次。对于接受双膦酸盐类药物的患者，根据最新FDA指南基于个案分析应考虑在治疗3年后给予药物假期时间窗口。

如果病人的T评分介于负1、负2之间，应进行25[OH]维生素D水平及其他实验室检查评估。对于有骨丢失风险，T评分低于2或FRAX风险分析高于治疗阈值的癌症患者，则强烈推荐考虑25 [OH]维生素D和其他实验室检查评估和药物治疗。

关于药物假期和双膦酸盐抗癌效应的争论

Farooki博士提出了关于二膦酸盐药物长期治疗（治疗3到5年后）后药物假期的问题，提示这是一个不断发展的问题，相关数据尚不充分。

关于使用抗再吸收药物减少肿瘤复发或改善长期预后的努力已经在进行中，目前仍缺乏积极的数据。一项针对超过8000例接受唑来膦酸治疗的绝经后妇女早期乳腺癌患者的荟萃分析显示有显著的无病生存获益。

此外，根据最近的更新，它对于绝经前妇女疾病的预后无影响，但生殖激素水平较低的女性似乎有相对临床效益。

NCCN骨骼健康工作组公布了上述更新，会议期间，专家组认为乳腺癌领域的大量数据非常有前景，但不足以得出制定推荐意见的结论。工作组不推荐使用破骨细胞靶向治疗用于前列腺癌骨转移的预防。

转移性骨疾病

成像

最常见的转移部位是骨，许多乳腺癌、前列腺癌、肺癌以及多发性骨髓瘤患者的骨病变均会引发SREs。SREs的复合终点包括脊髓压迫，对骨放疗或手术的需要与病理性骨折。“当前，高钙血症已不再被认为或定义为稀有疾病。”他说。此外，SREs在甲状腺癌患者人群中非常常见。

对于临床疑似骨转移的美国临床中心的癌症患者应予以成像检查。在这种情形下应进行骨扫描以指导下一步的工作。如果骨扫描结果呈阴性且无任何症状，则病变是典型的非转移疾病。然而，如果骨扫描是阳性或有症状，应进行平片检查以确定是否存在转移灶。如果平片检查结果不能确定，其他可予选择的成像方式包括CT和MRI。

Farooki博士对转移性骨疾病99mTc-MDP 扫描，18F Na PET/CT扫描和18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）PET/CT扫描等成像模式进行了简要的综述。18F Na PET / CT骨扫描是一种较新颖的骨扫描手段，与锝骨扫描相比似乎有一些优点。可使用新型骨扫描而非锝骨扫描获得标准摄取值，较新颖的骨扫描在破骨细胞转移中更有效。

18F-FDG-PET/CT扫描评估反应的优点是具有更高的空间分辨率和定量能力。此外，FDG摄取量的变化似乎与临床反应和乳腺癌的肿瘤标志物变化之间存在联系。最后，FDG结合PET扫描和18F NA可测量硬化和溶骨性病变的反应，然而它花费不菲。

骨疾病的治疗：专注于钙，维生素D和抗骨吸收药物

钙摄入总量的目标值是1200毫克/天。Farooki博士称，“太多的钙补充剂会增加肾结石的风险。”他还指出，仔细推敲患者从所有源泉摄入钙的精确总量有重要意义，包括饮食（食物）和补充剂。关于钙的利用存在一个悬而未决的难题，那就是心血管疾病的潜在增加（心肌梗死，荟萃分析），然而Farooki博士也承认这一问题的解决还需要更多的数据。

维生素D摄入量超过10000 IU /天可能导致毒性。维生素D水平的目标值还是有争议的，Farooki博士所提及的3所全国性组织倾向认为骨质丢失患者的摄入水平至少应为30。

2010年IOM评述建议，对于所有人群而言，至少20纳克/毫升的水平是足够的。骨质疏松症患者、慢性肾脏病和肝功能衰竭者应筛选维生素D是否不足， Farooki博士提示应谨慎使用维生素D治疗有高钙尿症和高钙血症风险的患者。

抗骨再吸收药物在癌症患者中扮演着多重角色：预防因癌症治疗引起的骨损失，预防良性骨疾病患者出现骨质疏松性骨折，预防有骨累及的晚期癌症患者的SREs并缓解疼痛。众所周知，双膦酸盐和狄诺塞麦具有上述益处。

合成代谢剂特立帕肽是FDA批准用于减少骨质疏松性骨折风险的药物，然而，活性恶性骨疾病且接受骨放疗的患者禁忌使用。同时，工作组当前的意见是不推荐用于近期癌症患者。

此外，抗硬骨素单克隆抗体是一种很有希望但仍处于试验阶段的合成代谢药物。狄诺塞麦已被证明用于转移性乳腺癌和前列腺癌骨骼发病率优于唑来膦酸，然而低钙血症、低磷血症的风险更高。

使用这些药物的累积治疗时间还未得到研究，大部分潜在的不良事件也未得到检验。针对恶性骨疾病的剂量方案比治疗骨质疏松症或防止骨质流失更密集，长期不良事件的风险也更高。BISMARK研究虽然说服力不足，但也支持低密集剂量方案。NCCN工作组认可ASCO关于抗骨吸收药物用于乳腺癌的指南：治疗应持续至一般体力状态出现明显下降。一种新型放射性药物镭-223已被美国FDA批准用于晚期前列腺癌以改善死亡率；该药也可用于已接受静脉注射双膦酸盐类药物的患者以减少SREs。

抗骨吸收药物的安全性

最后，Farooki博士简要介绍双膦酸盐类药物和药物相关的不良事件。其中包括急性期反应，AFF，低钙血症，肾的并发症，和颚骨坏死（一种罕见的抗骨吸收治疗的并发症，受治疗的持续时间的影响）。Farooki 博士阐明，雷洛昔芬和雌激素从未与颌骨或骨坏死相关；然而，雌激素依赖性肿瘤患者不建议使用雷洛昔芬和雌激素治疗。

AFF的风险似乎与双磷酸盐暴露时间和更高的累积剂量有关。长期静脉使用双膦酸盐类药物出现的粗隆下外侧股骨的应力反应可导致横断骨折，然而这是一种罕见事件。

Farooki博士称，通过各种成像模式，你可以看到骨折发生前的压力应激状态，但它们可能被低估。医源性AFF的其他风险因素包括年龄小、亚洲种族、低维生素D水平、使用多重抗骨吸收药物、使用糖皮质激素或质子泵抑制剂药物等。

Farooki博士指出，大腿疼痛似乎是上述骨折临床指征的先兆。大约有75%的患者大腿前面或腹肌沟出现游走性疼痛，所以应考虑对这些患者给予成像检查。这些特征从根本上不同于那些常见的骨质疏松性股骨骨折，并提示发病机制不同。

目前的专家共识是避免同时使用2种不同的抗骨吸收药物治疗。FDA建议在经过3到5年的双膦酸盐治疗后需要继续进行风险状态的重新评估。同时建议在适当的时候需考虑药物假期。为了防止强效抗骨吸收药物（静脉注射双膦酸盐类药物和狄诺塞麦）治疗引起的低血钙症，血清25[OH] D和钙水平须确保充足；在给药前须纠正维生素D缺乏和低钙血症。

信源地址：http://www.jnccn.org/content/12/5S/813.abstract