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多发性骨髓瘤维持治疗专家推荐

发布时间:2014-06-22 21:11 类别:肿瘤疾病 标签:生存 白血病 移植 治疗 试验 多发性骨髓瘤 美法 来源:丁香园

2012年,有三项随机安慰剂对照试验报道来那度胺(Revlimid)维持治疗多发性骨髓瘤可带来无进展生存期的显著延长。其中两项试验检验了干细胞移植后来那度胺维持治疗的疗效,另一项则探讨了以melphalan为基础的传统疗法之后维持治疗的疗效。一项在美国进行的移植治疗后研究发现总生存期有改善,但其他试验中未见生存获益。所有三项研究均显示第二癌症的发生率有明显增加。

上述研究成果的发表引发了一些争议。一些专家认可常规维持治疗(至少在移植后临床情境是如此),而另一些专家则认为上述疗法得到推荐前应获得进一步的数据支持。此后的会议中关于这些研究的频繁的解读更新不但没有阐明这一问题,反而增加了新的误解。在本期专题中,我们重点介绍移植后临床情境中的这些发现。

上述研究发表伊始,专家即指出需要谨慎对待的理由。我们需要更多的数据来明确是否所有患者在移植后需接受来那度胺维持治疗。目前的态度仍然如此。


“对这些研究成果频繁的解读无益于阐明问题,相反,它引起了新的误解。”
- S. Vincent Rajkumar博士

研究背景是移植后维持治疗。自体干细胞移植治疗并不能治愈多发性骨髓瘤,而是延长了总生存期。随后,有三项随机试验发现,干细胞移植时间(早期移植VS首次复发时移植)并不会影响总生存期,但我们一般而言总倾向于早期干细胞移植,因为它可以带来更长时间的不需治疗或无毒性事件的时间窗口。常规维持治疗,即使是使用口服药物或耐受良好的药物也会减少上述时间窗,实际上这才是早期自体干细胞移植的魅力所在。

事实上,维持治疗的时间不确定,可一直持续到疾病进展,这意味着骨髓瘤患者须终生持续服药,而年轻的标准风险患者的中位生存期已经超过了10年。总生存明确的获益也将支持上述路径,特别是在治疗合理且耐受良好的情况下。慢性粒细胞白血病就是其中一个很好的例子。然而,至少是现在,我们根本就没有关于生存获益的令人信服的长期数据。即使是发现有生存获益的美国研究,也并不是所有亚组患者均可获此益处。一些患者还会从治疗中受害。

接下来,我们来探讨一个重大误区。目前有两项非常相似的试验,一项是在美国完成的,另一个是由法国IFM完成的,但仅有美国试验发现有生存改善,其原因是什么呢?

一个常见的解释是,法国试验在维持治疗2年后终止试验,而美国试验中维持治疗一直持续到疾病进展。这是一个错误解释。美国试验进行统计时的中位维持治疗持续时间近2年,比法国试验中维持治疗的时间短很多。

诚然,IFM试验的规则是一旦发现第二癌症风险时即终止维持治疗(中位治疗持续时间为2年),但这不是缺少生存益处的理由。

这两项试验中生存差异出现的原因究竟是什么呢?可能的原因有很多,但至少有两个值得详细讨论。一是在美国试验中有35%的患者曾接受来那度胺诱导治疗,而这些患者均有显著的生存获益。而未接受来那度胺诱导的患者则未见显著的生存获益。这种影响应如何解释呢?

来那度胺反应和毒性表现是美国试验受试者的入组条件,对来那度胺诱导治疗未出现反应或表现不必要的毒性反应的患者则被排除。从另一方面而言,试验中发现有明确生存获益的患者是那些在随机分组以前即接受来那度胺诱导,且最可能从这种治疗中获得缓解并耐受良好的患者。

法国IFM试验未见生存获益的第二个原因是,所有自体干细胞移植治疗的患者均给予2个月的来那度胺巩固治疗。有些人认为这是法国试验中存在的一个问题,但专家表示不敢苟同。一个更合理的解释是,如果两个月的巩固治疗有助于提高生存率的话,那么为什么此后4年的维持治疗未见此效果呢?毕竟,2个月的巩固治疗毒性很低,引发第二癌症的风险很小,并且费用低得多。

所有三项试验中来那度胺维持治疗都增加了第二癌症风险,这是另一项让人忧虑的事实。来那度胺组的上述风险值约为7%,而安慰剂组则为3%。在移植治疗情境中,给予高剂量美法仑为基础的治疗后可短期使用来那度胺,以美法仑为基础的疗法并不属于一线治疗,因此来那度胺可一直使用直到疾病进展,而不引起第二癌症风险的明显增加。

生存期明确的获益可抵消第二癌症风险,但仅仅是推迟进展则不能抵消这一风险。尽管多发性骨髓瘤进展的风险比第二癌症的风险高得多,但二者不可同日而语,进展只是骨髓瘤的生化指标的定义,一经检出即可治疗,而致命性的第二癌症则要严重得多。

其余的癌症可由更长时间的随访来解决,另一项意大利试验也可给出答案。我们也将关注一项正在进行中的由东部肿瘤协作组完成的随机试验的结果,它探讨了维持治疗的持续时间:两年VS持续到疾病进展。

与此同时,我们必须基于一些可用的不完整的数据做出一些判断。梅奥诊所经过一项审慎的风险与获益评估之后 ,专家组做出如下推荐(http://www.msmart.org):

  • 对于标准风险患者,推荐自体干细胞移植后序贯2个月的来那度胺巩固治疗。法国试验结果表明使用这种策略,来那度胺维持治疗有无对总生存期无影响。经过2个月的巩固治疗后,若明确患者可对来那度胺产生缓解且未达到非常好的部分缓解或完全缓解,推荐来那度胺维持治疗。这些患者是美国试验中发现的可获得生存益处的特殊亚群。
     
  • 至于维持治疗的持续时间,专家推荐至多2年时间。除此之外,我们没有随机化可比较的数据来评价延长维持治疗的价值,但法国试验已明确它会增加第二癌症的风险,这一试验的随机化过程值得信赖。
     
  • 对于中危和高危患者,基于最近的若干试验结果,专家建议首选以 bortezomib (Velcade)为基础的维持治疗方案。骨髓瘤是一种细胞遗传学异质性复合实体瘤,应尝试个体化治疗以使获益最大化并减少对患者的伤害。

信源地址:http://www.ascopost.com/issues/may-1,-2014/maintenance-therapy-in-multiple-myeloma.aspx