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以证据为基础的 ESMO 临床实践指南致力于为医疗工作者提供标准的治疗推荐，2015 最新黑色素瘤指南出炉。

恶性黑色素瘤在欧洲地中海国家发病率 3~5/100000人年，而北欧国家为 12~25/100000/年。遗传学易感人群紫外线（UV）暴露增加是导致黑色素瘤发生率增加的原因之一，近年死亡率持续稳定，但老年男性除外。

UV 是黑色素瘤的主要致癌因素，包括规律使用防晒霜在内的减少 UV 暴露能减少原发皮肤黑色素瘤的发生。

诊断

要点
a. 根据全层皮肤切除活检，报告至少要包括：类型、晒伤程度、最大厚度（毫米）、pT1 有丝分裂率、是否存在溃疡/切缘退缩/切缘肿瘤浸润。
b. 体检关注：其它可疑损害、卫星灶、过渡性转移、区域淋巴结、远处转移；低危 pT1a 者无需更多检查，高危者推荐影像学检查以分期。

可疑的损害应采用「ABCD」原则进行鉴定：不对称、边界不规整、颜色不均匀以及颜色和大小的动态变化。很多黑色素瘤诊断时都小于 5 毫米，其丑陋的外表有助于痣的鉴别，对同一个体而言痣都趋向于完全一致，而黑色素瘤则与痣的外形不一致。

有经验的医师采用皮肤镜检查也能提高诊断的准确程度，同时视频皮肤镜还能提高不典型痣的诊断精准度。最终诊断需要全层切除活检，活检后的处理必需由经验丰富的病理机构进行。

组织学报告应按照 AJCC 分类进行，包括如下内容：最大厚度（以毫米表示）、肿瘤厚度不足 1 毫米时报告有丝分裂率、是否存在溃疡、手术切缘是否有肿瘤浸润及是否有切缘退缩。

组织学报告内容还应该包括解剖位置（包括皮肤外的位置如粘膜、结膜）、晒伤程度、黑色素瘤类型（表浅扩散型黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、肢端黑色素瘤、结节性黑色素瘤等）等。偶尔黑色素瘤由皮肤黑素细胞产生（黑色素瘤由巨大的先天性痣、恶性蓝痣产生）。

表浅扩散型和结节型黑色素瘤 BRAF 和 NRAS 突变发生率明显高于其它类型，肢端黑色素瘤和生殖区粘膜黑色素瘤可能存在 c-Kit 突变。

进展期黑色素瘤（不可切除 III 或 IV 期，可切除 IIc 和 IIIb–IIIc 高危肿瘤）要对能治疗的突变进行检测。

如果无 BRAF 突变，应检测 NRAS 和 c-kit 突变。无转移肿瘤不推荐基因突变检查。突变检查必需在认证机构进行。

分期与风险评估

体检时要重点关注有无其它可疑黑色变、肿瘤卫星灶、过渡性转移、区域淋巴结（LN）以及有无全身转移。

低危黑色素瘤（pT1a）不需要进一步的检查。高危肿瘤（pT1b–pT3a）应进一步行影像学检查（超声检查有无区域 LN 转移），如果 pT 分期>pT3a，推荐手术治疗前行 CT 或 PET 检查并进行前哨淋巴结活检。

新修订的 AJCC 分期和分类系统是目前唯一被全世界接受的系统，其中包括前哨淋巴结分期（表 1）。

表 1 AJCC 分类系统

T 分类	厚度（毫米）	溃疡/有丝分裂
T1	≤ 1.0	a：无溃疡且有丝分裂<1/mm2
		b：溃疡或有丝分裂 ≥ 1/mm2
T2	1.01–2.0	a：无溃疡
		b：有溃疡
T3	2.01–4.0	a：无溃疡
		b：有溃疡
T4	>4.0	a：无溃疡
		b：有溃疡

N 分类	转移淋巴结数量	转移淋巴结大小
N0	0	N/A
N1	1	a：微转移
		b：肉眼转移
N2	2-3	a：微转移
		b：肉眼转移
		c：过渡性转移，或转移淋巴结卫星灶
N3	≥ 4或融合或过渡性转移或转移淋巴结卫星灶

M 分类	位置	血清乳酸脱氢酶
M0	没有远处转移	N/A
M1a	远处的皮肤、皮下或淋巴结转移	正常
M1b	肺转移	正常
M1c	其它内脏转移/任何远处转移	正常/升高

局限性疾病的治疗

要点
a. 保证足够切缘：原位黑色素瘤 0.5 cm，肿瘤厚度达 2 mm 则至少 1 cm，如厚度＞ 2 mm 则推荐切缘 2 cm。
b. 前哨 LN 活检：厚度＞ 1 mm 或有溃疡； pT1b 且厚度 > 0.75 mm 。?
c. 可切除的 III 期患者应评估是否可行辅助性干扰素治疗：区域淋巴结微转移或有溃疡患者最可能获益，IIIb 及以上鼓励参与试验。
d. 手术或立体定向放疗可长期控制区域复发或单个的远处转移。

1. 手术切除

原位黑色素瘤应行肿瘤切除，安全的切缘为 0.5 厘米，如果肿瘤厚度达 2 毫米则切缘应至少 1 厘米，如果肿瘤厚度超过 2 厘米则推荐切缘 2 厘米。对于肢体和颜面黑色素瘤为保留功能而适当减少切缘是可接受的，且应进行显微外科手术。

不常规推荐区域性 LNs 择期淋巴结切除或是放疗。肿瘤厚度超过 1 毫米时应行前哨 LN 活检，如果厚度超过 0.75 并有其它风险因素如溃疡、有丝分裂率增高等也推荐精确分期。

如果前哨淋巴发现转移，行区域淋巴结完全切除前应与患者商讨，因为淋巴结切除只有无复发生存（RFS）获益，对总生存（OS）无影响 。前哨淋巴结活检应在有经验中心进行。

2. 辅助治疗

许多设计良好的临床试验已研究了辅助治疗对高危黑色素瘤（IIB/C 期）或 LN 完全切除（III 期）黑色素瘤的作用。许多前瞻性随机试验采用低、中、高剂量干扰素（IFN-α）辅助治疗。一项 meta 分析中纳入了 14 项随机对照试验，共 8122 例患者，干扰素治疗后明显改善无病生存和 OS，但尚不清楚最佳剂量或治疗持续时间。

聚乙二醇 IFN-α（PegIFN-α）适合长期治疗，EORTC 启动了大型前瞻随机试验研究 PegIFN-α-2b 在黑色素瘤辅助治疗中的作用，随访 7.6 年时更新的数据显示有微转移和溃疡的患者，IFN 治疗改善 RFS、DMFS 和 OS，对于 III–N1a 期和溃疡患者如果能耐受治疗，则推荐 PegIFNα-2b 治疗。

对于肉眼淋巴结转移已切除的患者，其辅助治疗推荐在专科中心参与临床试验，高剂量 IFN-α-2b 已获批治疗此种情况。一项 meta 分析 IFNs 用于黑色素瘤辅助治疗的情况，结果未能证实高剂量 IFN 有效性较低、中剂量干扰素提高。

3. 免疫治疗

Ipilimumab 是一种单克隆抗体，通过阻滞 CTLA4 活化 T 淋巴细胞，激发免疫反应杀灭肿瘤细胞，采用易普利姆玛长期治疗能改善 N1b 及以上分期的 RFS。

诱导治疗阶段易普利姆玛每 3 周一次，10 mg/kg，共 4 次，然后每 3 个月 1 次，共 3 年。长程治疗导致许多严重副作用，包括结肠炎、内分泌疾病等。需要进一步临床试验，患者应转诊至专科中心参与临床试验。

4. 其他

辅助性化疗、槲寄生提取物、桑寄生和内分泌激素治疗并不获益，采用其它细胞因子进行辅助性治疗，如白介素 2、肿瘤疫苗、免疫化疗和 BRAF 抑制剂都尚在试验中。BRAF 抑制剂可用于皮肤肿瘤如角化棘皮瘤、鳞状细胞癌和黑色素瘤，但目前只能用于正规临床试验中。

如下情况下可以考虑放疗控制局部肿瘤：恶性雀斑样痣黑色素瘤切缘不充分、黑色素瘤转移灶 R1 切除或巨块型肿瘤切除后。一项前瞻性随机试验已证实 LN 切除术后放疗能减少放疗区域复发风险，但对 RFS 和 OS 无影响。治疗决定应由多学科讨论后决定。

5. 孤立的区域性 LN 转移的治疗

对于孤立的区域性 LN 转移，推荐手术切除转移淋巴结及其周围淋巴结，单纯切除转移淋巴结是不充分的。高危情况下如多个巨块型 LN 转移，术后放疗能改善局部肿瘤控制，但对 RFS 和 OS 无影响。在进行侵袭性的区域手术治疗前，应仔细分期，包括 PET、CT 或 MRI 检查以除外远处转移。

对不可切除的过渡性转移可采用电化学疗法或损害内疱疹病毒治疗（T-Vec），但主要为临床试验。手术切除或立体定向放疗可能是治愈性的，推荐用于实质器官单个转移灶，如中枢神经系统。不可切除的过渡性转移或手术不能治愈的肢体黑色素瘤且无转移者，可行马法兰和/肿瘤坏死因子α灌注，此外还可采用放疗、电化学疗法或是 T-Vec 进行病灶治疗。

转移性黑色素瘤的治疗（IV 期）

要点
a. 转移性疾病患者：检测 BRAFV600 突变，转移灶为优选组织。
b. 一、二线治疗：包括抗 PD1 抗体、抗 CTLA4 抗体，适用所有患者，BRAF/MEK 抑制剂用于 BRAF 突变患者。?
c. 患者不能参加试验也无法获得新药治疗：细胞毒药物治疗如 DTIC 或替莫唑胺有一定治疗活性。

转移性疾病的一线治疗推荐仍在讨论中。合理的方法包括抗 PD1 治疗；对有 BRAF 突变者联合 BRAF 和 MEK 抑制剂治疗，二者联合治疗反应率可高达 70%，且反应迅速，使有症状的患者迅速控制症状，无进展生存（PFS）12 月；抗 PD1 治疗反应率比较低，但有反应者通常可持续存在。

免疫治疗和激酶抑制剂是全身治疗的基石，化疗用作二线治疗或是桥接治疗。

免疫治疗是采用抗体与 T 细胞活化节点抑制剂结合，现已证实其有效性，CTLA-4 阻滞剂如易普利姆玛，抗 PD-1 抗体如 nivolumab 和 pembrolizumab，还有 BRAF 选择性抑制剂如维罗非尼、encorafenib 和 dabrafenib（与 MEK 抑制剂联合应用或单独应用），都已证实明确的抗肿瘤活性。

应对肿瘤组织（转移部位优先）检查是否存在 BRAF 突变，如果阴性则检测 NRAS、c-Kit（粘膜和肢端黑色素瘤），这有助于指导患者进行正确的靶向治疗或临床试验。一项 II 期临床试验显示转移性黑色素瘤患者携带 NRAS 突变者可能会获益于 MEK 激酶抑制剂治疗。PDL-1 表达情况的分析可以帮助分析哪些患者可能从抗 PD1 治疗中获益，但并不足以排除抗 PD1 治疗。

BRAF 野生型者易普利姆玛可使生存获益，目前已作为标准治疗。最近研究显示抗 PD1 抗体与易普利姆玛治疗相比，BRAF 野生型疾病中抗 PD1 抗体是优选一线治疗。抗 PD1 治疗对 BRAF 突变者也有疗效，推荐用于易普利姆玛治疗失败后的二线治疗。

一项研究中比较 BRAF 突变患者，抗 PD1 抗体 nivolumab 和达卡巴嗪的疗效，结果显示 nivolumab 组 1 年生存 72.9%，而达卡巴嗪组只有 42.1% 。Nivolumab 和 pembrolizumab 安全性良好。最常见的副作用包括疲劳、瘙痒和恶心。在易普利姆玛治疗进展后，Nivolumab 和 pembrolizumab 治疗优于化疗，不但延长 PFS 且治疗反应率更高。

一项研究中采用 Pembrolizumab (10 mg/kg) 每 2 或 3 周一次治疗，与易普利姆玛比较，pembrolizumab 组的 6 个月 PFS～47%，与剂量无关，易普利姆玛组 6 个月 PFS 为 26.5%，pembrolizumab 和易普利姆玛预期 12 个月生存率分别为～70% 和 58%，反应率分别为～33% 和 11.9%。

一项双盲随机前瞻试验中，比较 nivolumab、易普利姆玛和易普利姆玛联合 nivolumab。抗 PD1 抗体单独或联合应用能改善 PFS（易普利姆玛 2.9 月，nivolumab 6.9 月，联合组 11.5 月）和治疗反应率。PDL-1 表达与治疗反应相关，因为 PDL-1 阳性患者 PFS 无差异。这项研究还需回答联合抗 PD1/CTLA-4 治疗是否优于序贯治疗，需要最终生存数据来回答。

如果患者症状明显，且为 BRAF-V600 突变的巨块型转移，则应联合 BRAF 和 MEK 抑制剂治疗，患者获益机会很大。现无数据表明，对有 BRAF 突变转移性患者，节点抑制剂和激酶抑制剂是序贯还是联合更优，但有数据表明激酶抑制剂治疗进展后，免疫治疗、节点抑制剂治疗及 BRAF 抑制仍有效。

激酶抑制剂和易普利姆玛和/抗 PD1 抗体治疗可安全用于有症状脑转移患者，且明显有效。脑转移进展后可选立体定向放疗，也可获得疾病部分控制。随着新药的不断发展，不断有新的治疗选择出现，包括抗 CTLA4 和抗 PD1 抗体联合治疗，小分子药物肿瘤内治疗等。患者应转诊至专科中心以进行综合的临床治疗。

如果无法进入临床试验，细胞毒药物如达卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉类药物、氟莫司汀、铂及其衍生物、细胞因子，或是上述药物联合都可用于治疗。达卡巴嗪在此种情况仍是标准治疗。对侵袭转移性疾病，多药联合包括紫杉醇、卡铂或顺铂、长春酰胺和达卡巴嗪可使疾病部分缓解或稳定。多药化疗虽然疾病控制率还不错，但同单药相比总生存并无改善。

对 PS 评分好且孤立内脏转移患者可行手术治疗，目的是 R0 切除。也可考虑姑息性放疗，特别是对有脑部症状或是局部骨转移疼痛的患者。脑转移患者行立体定向放疗优于全脑放疗。总之 IV 期黑色素瘤患者需由多学科研究后决定治疗，且最好是在有经验的中心进行（表 2）。

表 2 转移黑色素瘤的治疗模式

转移数量和位置	治疗模式 1/2/3 线选择	推荐分级
过渡性转移（(pTXN2 cM0，少于 5 个）	手术，放疗	C，C
过渡性转移（(pTXN2 cM0，多于 5 个）	灌注，放疗，T-Vec，电化学疗法，全身治疗	D，D，D，D，D
区域淋巴结（pTxN1a, 2a）	区域 LN 切除、参加试验，干扰素	B，B
区域淋巴结（pTxN2b, 2c, 3）	切除淋巴结（放疗），临床试验	C，C
孤立中枢神经系统转移（pTxNxM3）	手术，立体定向放疗，临床试验	D，D
孤立肺/肝/肾/其它器官转移（pTxNxM1）	手术，临床试验，全身治疗	D，D
多处转移（pTxNxM1a–1c）	临床试验，全身治疗	B
疼痛性骨转移（pTxNxM1a–1c）	临床试验，放疗，骨相关治疗	C

患者信息与随访

建议黑色素瘤患者避免日晒，加强日晒或 UV 暴露时的防护，并进行终生规律自检。患者需了解其家族成员患病风险增加，暂无遗传学检查推荐。

随访期间，主要注意有无复发并发现新的皮肤肿瘤，但能否改善生存尚不明确。8% 黑色素瘤患者在诊断最初 2 年内会再次出现黑色素瘤，同时其它皮肤肿瘤风险也增加。35% 恶性雀斑样痣黑色素瘤患者 5 年内可能出现另一种皮肤恶性病变。

随访频度尚无明确共识，推荐最初 3 年每 3 个月一次，然后每 6~12 个月一次，间隔时间可根据患者情况适当调整。

薄层黑色素瘤患者复发风险很小，不推荐常规影像学检查；高危患者推荐超声检查 LNs，CT 或 PET/PET–CT 对区域或全身复发诊断更佳，更早发现复发的意义在于靶向和免疫治疗对低肿瘤负荷患者疗效佳；血清中 S-100 增高反应疾病进展的特异性高于乳酸脱氢酶，是随诊中最重要的血检指标。