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        Key Point

        二甲双胍通过阻断PD-L1的信号，增强了细胞毒性T淋巴细胞的免疫监视对肿瘤细胞的作用，提高了机体和药物的抗肿瘤能力，具有改善免疫治疗效果的潜力。

        Fig 1.1 “神药”这次登上了Molecular Cell

        有一种药，既冲在糖尿病患者降血糖的第一线，又接连被发现抗肿瘤的活性;有一种药，上个月才斩获3篇Nature(IF=41.577)及子刊，风光无限，这周就又搭上了肿瘤免疫疗法的热门靶点PD-L1，顺利登上Molecular Cell(IF=14.248)——万万没想到，这种“神药”居然就是糖尿病患者天天在吃的二甲双胍!

        Fig 1.2 二甲双胍的抗肿瘤活性7月斩获3篇Nature及子刊

        先前研究显示，二甲双胍能通过，间接地稳定DNA去甲基化过程中的TET2酶，以及直接消耗细胞中的天冬氨酸来体现抗肿瘤的活性[1-3];这次的研究则进一步发现了二甲双胍与免疫系统之间的关系——二甲双胍还能降解肿瘤细胞表面的PD-L1，避免肿瘤细胞成为细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)免疫监视下的漏网之鱼[4]。不仅如此，除了与PD-1/PD-L1抑制剂联用之外，二甲双胍同样能够增强CTLA-4抑制剂的效果!

        Fig 1.3 肿瘤细胞通过PD-L1使了个障眼法

        二甲双胍是怎么增强免疫治疗效果的呢?故事还要从没有二甲双胍的时候讲起——当患者没有服用二甲双胍时，肿瘤细胞可谓是“一肚子坏水”，在其内质网中，PD-L1能够正常糖基化并被运输到高尔基体，最终出现在细胞表面，被当作肿瘤细胞的“良民证”。当CTL来“查户口”的时候，就能以此迷惑CTL的双眼，顺利逃脱!

        Fig 1.4 二甲双胍降解PD-L1，戳穿肿瘤细胞的小把戏

        可是，一旦有了二甲双胍，情况就不一样了——二甲双胍能够激活AMPK磷酸化肿瘤细胞PD-L1的S195，导致其糖基化异常并通过ERAD途径降解PD-L1，相当于直接撕毁了肿瘤细胞的“良民证”，让CTL能眼睛瞪得像铜铃般，把肿瘤细胞的丑恶嘴脸看得清清楚楚，从而提高了PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤疗效——真是神一样的队友!