读医学网

        世界上越来越多的孩子由的母亲产下的，比以往任何时候都要多。在美国，23.4%的女性在怀孕前是肥胖的[1]---这一数字代表了一种日渐突出的现象。根据美国全国营养计划登记处的数据，从1994年到2014年，美国怀孕前肥胖妇女的比例上升了86%。

        这种越来越常见的疾病与儿童出生时是肥胖的以及表现出增加的患上心脏病、、认知和行为上的障碍以及其他的神经发育障碍的风险有关。顺便提一下，越来越多的儿童被诊断出患有精神障碍，美国高达五分之一的儿童在任何一年都会遇到让他们的心理健康遭受挑战的疾病。

        仅在今年夏天，多项研究已发现，妈妈的代谢健康和体重的不同方面与儿童被诊断患有自闭症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和轻度神经发育问题的风险增加有关。

        今年6月，美国南卡罗来纳大学的Thomas Buchanan及其同事们报道，待产孕妇---在美国，每16名孕妇中就1人患有糖尿病---所患的糖尿病与婴儿患上自闭症的机会有关[2]。这些研究人员发现了一个明显的区别：相比于没有患上糖尿病的孕妇或者在第26周后经诊断患上糖尿病的孕妇，怀孕第26周时经诊断患有糖尿病的孕妇生下的孩子具有更高的可能性患上自闭症。Buchanan告诉《科学家》杂志，“根据糖尿病的严重程度和时间，似乎不存在技术上的剂量-反应关系，但[自闭症]与严重程度存在着关系：[糖尿病]越严重和越早出现，自闭症的风险就越大。”

        今年8月，瑞典卡罗林斯卡研究所的Catharina Lavebratt和她的同事们进一步详细检查了这种关联性。他们想看看孕前肥胖和糖尿病之间的相互作用如何可能影响婴儿的神经发育[3]。他们分析了在芬兰2004年至2014年间产生近650000名新生儿的患者信息，以确定孕妇肥胖、孕前糖尿病和妊娠糖尿病与儿童心理健康之间的关系。与单独患有肥胖症或糖尿病的孕妇相比，肥胖的孕前患有糖尿病的孕妇产下的小孩有更高的风险患有上自闭症、ADHD和情绪障碍。

        同样在今年6月，爱尔兰科克大学的Ali Khashan及其同事们开展了一项对61项研究的荟萃分析[4]，结果发现患有与妊娠有关的高血压疾病---一系列疾病，包括先兆子痫，这是肥胖的孕妇在妊娠期间经常出现的一种疾病---的孕妇产下的孩子有更高的风险患上自闭症和ADHD。几个月前，另一项研究观察到孕妇体重、先兆子痫和婴儿的神经发育迟缓之间存在着关联[5]。

        尽管流行病学研究已表明与母亲肥胖之间的关联性能够以多种方式影响婴儿的神经发育，但是科学家们在实验室中正在研究多种动物模型以便揭示这种关联性背后的机制。

        寻找原因

        除了这些观察性研究之外，科学家们已经在动物模型中得出了类似的关联性---啮齿类动物和非人灵长类动物的后代当由肥胖的或喂食高脂肪饮食的母体产下时往往表现出行为和认知缺陷。实验研究也提示了一些潜在的机制，如营养不良，表观遗传和母体微生物组。虽然它们之间存在着的复杂相互作用是很难解开的，但研究人员猜测炎症可能是最大的罪魁祸首。

        这种看法源于慢性全身性炎症是妊娠期的一个特征，无论孕妇是否是肥胖的。与非肥胖的没有怀孕的女性相比，大量的促炎性细胞因子在孕妇的身体中移动。怀孕期间高水平的细胞因子与儿童的认知困难[6]和自闭症有关。动物研究已表明母体肥胖、胎盘炎症、胎儿大脑炎症和后代神经发育异常之间存在关联。

        在美国麻省总医院，Andrea Edlow致力于了解母体肥胖如何导致啮齿类动物后代和人类婴儿的神经发育迟缓。利用来自孕妇的脐带血[7]和羊水[8]中的基因表达特征，Edlow已鉴定出上调的炎性基因以及对胎儿脑发育至关重要的其他基因中发生的调节变化。

        Edlow的小鼠研究已有助于揭示出胎儿大脑尺寸和基因表达谱存在着性别特异性的差异：摄入高脂饮食的母鼠产下的雄性小鼠要比产下的雌性小鼠具有更高的神经发育缺陷。Edlow说，“在母体肥胖的情形下，相比于产下的雌性小鼠，大脑发育和行为的不同方面似乎与产下的雄性小鼠存在着关联。我们发现相比于在子宫内暴露于母体肥胖的雌性小鼠，在处于同样暴露的雄性小鼠的发育中的胎儿海马体内存在着不同数量的大脑小胶质细胞，而且这些差异与海马体学习异常相关，这些异常在整个寿命中更为永久性地存在着。”

        小胶质细胞是大脑中的主要免疫细胞。它们参与了一个称为突触修剪(synaptic pruning)的重要发育过程，在此过程中，这些小胶质细胞剪掉多余的神经连接。在美国哈佛大学，Staci Bilbo在神经炎症和神经发育方面研究这些细胞。

        在最近的一项研究[9]中，Bilbo给怀孕的大鼠喂食高脂肪饮食，并发现它们的幼崽在其海马体内显示出活化的小胶质细胞存在的迹象，并且焦虑和空间学习的持续变化持续到成年期。

        Bilbo说，“喂食高脂肪饮食的大鼠的后代中的小胶质细胞看起来几乎像是受到损伤的大脑中的情形。它们有点不稳定，就像它们在为抵抗感染做准备一样。”当面对免疫挑战时，这些小胶质细胞产生的细胞因子水平比来自那些喂食正常饮食的母鼠产生下的大鼠的小胶质细胞要高。在喂食高脂肪饮食的母鼠的后代中产生的这种神经炎症可能会改变它们的神经发育，而且Bilbo猜测这种神经炎症可能是幼鼠出现焦虑和学习问题的原因。

        重新连接的大脑

        尽管Bilbo和Edlow的啮齿类动物模型已证实炎症和小胶质细胞导致大脑发育异常，但是俄勒冈大学的Elinor Sullivan使用非人灵长类动物模型研究了母体肥胖对后代大脑中神经递质系统的影响。在过去几年中，她证实了给怀孕猴子喂食高脂肪饮食会扰乱血清素和多巴胺信号。Sullivan说，“我们还观察到这些血清素能神经元到不同大脑区域的投射发生了变化”，此外多巴胺能神经元的投射也发生类似的变化。

        Sullivan说，“我们观察到与大脑变化和特定行为变化有关”---喂食不健康饮食的母猴的雌性后代表现出更大的焦虑和其他的行为变化。

        尽管人们猜测炎症参与其中，但是还需研究它如何导致这些大脑通路发生变化。

        Sullivan最近报道了较低水平的母体巨噬细胞衍生性趋化因子(maternal macrophage-derived chemokine)---受到母体饮食和代谢状态的调节---与行为爆发(behavioral outburst)有关[10]，而围产期肥胖则与后代应对恐惧或压力和仪式化焦虑时产生的反应性焦虑(reactive anxiety)有关，反应性焦虑与自闭症的症状相类似。

        如果炎症确实是孕妇肥胖和儿童神经发育健康的统计数据的一个因素，那么它可能并不是唯一的。

        Edlow在一封电子邮件中写道，“儿童神经发育障碍确诊率的增加是由多种因素导致的，因此很难证实在排斥众多其他因素的情形下，母亲肥胖对这种增加的贡献。当然这两种现象都在上升，但这还不足以证实存在因果关系。”(生物谷 Bioon.com)

        原始出处：

        Maternal Obesity and Diabetes Linked to Autism in Children

        参考资料：

        1.Prenatal and Maternal Health in USA

        2.Anny H. Xiang et al. Maternal Type 1 Diabetes and Risk of Autism in Offspring. JAMA. 2018;320(1):89-91. doi:10.1001/jama.2018.7614

        3.Linghua Kong et al. The Risk of Offspring Psychiatric Disorders in the Setting of Maternal Obesity and Diabetes. Pediatrics, August 2018, doi: 10.1542/peds.2018-0776.

        4.Gillian M. Maher et al. Association of Hypertensive Disorders of Pregnancy With Risk of Neurodevelopmental Disorders in Offspring. JAMA Psychiatry, 2018;75(8):809-819. doi:10.1001/jamapsychiatry.2018.0854

        5.Polina Girchenko et al. Maternal early pregnancy obesity and related pregnancy and pre-pregnancy disorders: associations with child developmental milestones in the prospective PREDO Study. International Journal of Obesity, 42:995–1007 (2018), doi:10.1038/s41366-018-0061-x

        6.Paula E Goines et al. Increased midgestational IFN-γ, IL-4 and IL-5 in women bearing a child with autism: A case-control study. Molecular Autism, 2011, 2:13, doi:10.1186/2040-2392-2-13

        7.Andrea G. Edlow et al. Assessing the fetal effects of maternal obesity via transcriptomic analysis of cord blood: a prospective case–control study. BJOG, 2016 Jan, 123(2):180–189, doi:10.1111/1471-0528.13795

        8.Andrea G. Edlow et al. Maternal Obesity Affects Fetal Neurodevelopmental and Metabolic Gene Expression: A Pilot Study. PLoS ONE, February 18, 2014, doi:10.1371/journal.pone.0088661

        9.Staci D. Bilbo et al. Enduring consequences of maternal obesity for brain inflammation and behavior of offspring. Faseb Journal, 2010 Jun;24(6):2104-15, doi: 10.1096/fj.09-144014.

        10.Jacqueline R. Thompson et al. Maternal Diet, Metabolic State, and Inflammatory Response Exert Unique and Long-Lasting Influences on Offspring Behavior in Non-Human Primates. Frontiers in Endocrinology, 23 April 2018, doi:10.3389/fendo.2018.00161