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化疗是治疗恶性肿瘤的三大重要手段之一，可在术前、术中、术后实施。新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy，NACT）即术前辅助化疗，是指患者在明确恶性肿瘤诊断的基础上，选择有效化疗药物给予有限的化疗疗程后，以减轻病情如缩小癌灶、清除或者抑制可能存在的微转移病灶、减少胸腹水，改善中晚期肿瘤患者的术前生理状态，为手术实施和理想肿瘤细胞减灭术创造有利条件，可缩小切除范围、减少因手术造成的伤残或者其他并发症的发生。以下案例为新辅助化疗的乳腺癌患者围术期的管理，希望能供临床医生们参考一二。 【病例简介】 患者，女性，58岁，75kg，因右腋窝肿物进行性增大伴疼痛2月入院。B超检查提示右侧腋窝多发低回声团，左侧腋窝多发低回声团（淋巴结肿大声像）；乳腺穿刺病理检查为乳腺浸润性导管癌Ⅱ级。患者无高血压、心脏病史，心电图检查无异常。 术前采用“TAC”方案进行新辅助化疗，具体剂量:多西他赛75mg/m2，总量120mg ivd d1；阿霉素50mg/ m2，总量80mg ivd d1；环磷酰胺500mg/m2，总量800mg ivd d1；q3w。化疗2次后出现Ⅰ度胃肠道反应，心电图检查提示室性早搏、T波改变。因化疗效果欠佳，改为吉西他滨1600mg ivd d1、8，顺铂50mg d1、40mg d2~3 ivd，期间出现Ⅰ度胃肠道反应，ll度骨髓抑制、中度贫血，肺部感染。 化疗6次后在全麻下行右乳癌改良根治术，全麻诱导采用丙泊酚、芬太尼、咪唑安定、顺式阿曲库铵，维持用丙泊酚、瑞芬太尼，间断给予顺式阿曲库铵。术中出血约100ml，补液1000ml，尿量400ml。麻醉期间循环、呼吸稳定，心电图正常，术后转入恢复室，顺利拔管。病人恢复良好，术后7天出院。 【问题】 1.肿瘤病人新辅助化疗的适应证？ 新辅助化疗主要用于某些局部中晚期肿瘤患者，能使肿瘤体积缩小、分期降低，使不可手术的肿瘤患者获得手术治疗的机会。对于乳腺癌患者，一般适合临床分期为Ⅱ、Ⅲ期的患者，包含:①临床分期为ⅢA（不含T3、N1、M0）、ⅢB、ⅢC期；②临床分期为ⅡA、ⅡB、ⅢA（仅T3、N1、M0）期，对希望缩小肿块、分期降低的保乳手术患者，也可考虑新辅助化疗。患者检查提示双侧腋窝多发淋巴结转移，与周围粘连关系密切，考虑清除较难，可予以新辅助化疗。 2.常用的化疗药物和化疗方法有哪些？ 目前临床上常用的化疗药物很多，根据其药物性质可分为以下几种: （1）烷化剂:细胞周期非特异性药物，临床上常用的药物有邻脂苯芥、邻丙氨酸硝苄芥、氮芥、环磷酰胺等。 （2）抗代谢药物:能干扰核酸代谢，导致肿瘤死亡，属细胞周期特异性药物。常用的药物有氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、阿糖胞苷等。 （3）抗肿瘤植物药:临床常用的有长春碱、长春新碱、紫杉醇等。 （4）抗肿瘤抗生素:由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，属细胞周期非特异性药物，常用的药物有放线菌素D、平阳霉素等，以及蒽环类的多柔比星（阿霉素，ADM）、柔红霉素（DRN）、表柔比星（表阿霉素，EPl）、吡柔比星（吡喃阿霉素，THP）。 （5）抗肿瘤激素:他莫昔芬等。 （6）杂类及其他抗肿瘤药物:如顺铂、卡铂等。 目前，一般将细胞周期非特异性药物和时相非特异性药物两类药物合称为细胞周期非特异性药物，包括传统分类中的多数烷化剂及抗癌抗生素；而将第三类药物称为细胞周期特异性药物，包括传统分类中的大部分抗代谢和植物抗癌药。 常用的化疗方法有:静脉化疗、口服化疗和特色给药方式的化疗（如介入化疗、体腔内给药等），也可分为根治性化疗、姑息性化疗、辅助化疗和新辅助化疗等。 乳腺癌宜选择含蒽环类和紫杉类的联合化疗方案有: （1）蒽环类为主的化疗方案，如CAF、FAC、AC、CEF和FEC方案（C:环磷酰胺；A:阿霉素或多柔比星，或用同等剂量的吡柔比星；E:表柔比星；F:氟尿嘧啶）。 （2）蒽环类与紫杉类联合方案，如A（E）T、TAC（T:多西他赛）。 （3）蒽环类与紫杉类序贯方案，如AC→P或AC→T（P:紫杉醇）。 （4）其他化疗方案，如PC（P:紫杉醇）。 根据患者情况，首选用乳腺癌较敏感的药物蒽环类与紫杉醇类联合化疗，但化疗2个周期后评估疗效较差，改用铂类化疗4次后评估达到PR状态，考虑行下一步手术治疗。 3.化疗药常见的毒副作用及其防治措施？ 除所有的抗癌药一般都发生血液毒性和消化道反应外，每个抗癌药又可发生特有的多种毒副作用，包括: （1）造血系统毒性反应:白细胞降低引起发热、感染甚至败血症、感染性休克；红细胞和血红蛋白降低引起贫血；血小板下降或凝血功能异常引起脏器出血如消化道出血、泌尿道出血、颅内出血。 （2）消化道反应:恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、便秘、麻痹性肠梗阻、脱水、电解质紊乱；口腔黏膜炎症或溃疡及消化道糜烂等。 （3）心脏毒性:可致血压异常、心律失常、心肌缺血、心肌损伤及心力衰竭等。蒽环类化疗药物导致的心脏毒性一般可分为:①急性毒性，主要表现为房性或室性心律失常及心电图改变，常见于用药早期，与总剂量关系不密切，可恢复；②慢性毒性，发生率仅1%~2%，主要表现为剂量依赖性心肌病，严重者可致急性进行性心衰，往往致死；③亚急性毒性，常见于用药后1年内。上述三种心脏毒性均可导致心力衰竭。 部分化疗药物容易诱发心律失常（表1）。 表1 容易诱发心律失常的化疗药物 注:“-”为阴性反应；“+”为阳性反应；“++”为强阳性反应。 （4）肺毒性:不常见，多数由博来霉素、亚硝脲类和丝裂霉素等化疗药物引起。主要是肺功能受损、间质性肺炎、肺纤维化等，临床表现有发热、干咳、气急，多急性起病，伴有粒细胞增多，严重可致呼吸衰竭致死。 （5）肝毒性:化疗药物引起的肝毒性反应可以是急性而短暂的肝细胞坏死、炎症，或长期用药引起肝慢性损伤，如纤维化、脂肪性变、肉芽肿形成、嗜酸粒细胞浸润等。临床可表现为肝功能检查异常、肝区疼痛、肝肿大、黄疽等。 （6）肾毒性:部分化疗药物可引起肾脏损伤，主要表现为肾小管上皮细胞急性坏死、变性、间质水肿、肾小管扩张，严重时出现肾功能衰竭。可出现腰痛、血尿、水肿、小便化验异常等。 （7）膀胱毒性:引起出血性膀胱炎。 （8）神经毒性:部分化疗药物可能会导致周围神经炎，表现为指（趾）麻木、腱反射消失，感觉异常，还可发生便秘或麻痹性肠梗阻。有些药物可产生中枢神经毒性，主要表现为感觉异常、振动感减弱、肢体麻木、刺痛、步态失调、共济失调、嗜睡、精神异常等。 （9）皮肤毒性:出现皮肤角化、肥厚、色素沉着、皮疹、指甲改变、毛发脱落、渗出性皮肤障碍。 （10）性腺毒性:引起性功能不全。 （11）过敏反应:出现呼吸困难、血压降低、血管性水肿等。 （12）继发癌。 化疗药物毒副作用在不同时间段表现各异:在给药当日可出现过敏反应，低血压，心律不齐、心动过速，眩晕、发热、血管痛、颌下腺痛，恶心、呕吐等；第2~3天可出现倦怠、乏力，食欲缺乏，恶心、呕吐等；第7~14天可出现口舌生疮，腹泻，食欲缺乏，胃部不适等；第14~28天可出现脏器损害（包括骨髓、心、肝、肾、神经、胰腺、膀胱、内分泌腺、生殖器等），皮肤角化、肥厚、色素沉着，脱发，免疫功能下降等；第2~6个月可出现肺纤维化，脏器损害可能加重（如心衰等）；第5~6年有可能导致第二原发癌。 防治措施: （1）急性呕吐:在化疗或呕吐之前予以预防性应用传统止吐药物，如甲氧氯普胺，或5-HT3受体拮抗剂与地塞米松配合，也可应用昂丹司琼、格拉司琼等。 （2）Ⅲ~Ⅳ度骨髓抑制:需要积极给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、白介素-11处理，促进白细胞、血小板计数恢复正常。 （3）过敏反应:可预防性使用H1受体拮抗剂、糖皮质激素等。 （4）肾功能异常:可使用利尿剂、碱性药物，保持尿液呈碱性。 （5）化疗前预防性给予护心、护肝等药物。近年来，对化疗药物的心脏毒性防护进行了一些基础和临床研究，认为化疗前给予适当的药物干预具有一定的保护效果。右丙亚胺（dexrazoxane，lCRF-187）是获得美国FDA审核批准用于临床的心脏防护药物，具有清除氧自由基和抗氧化功能，在化疗前用药可显著降低蒽环类化疗药物的心脏毒性而起到心脏保护作用。除外，本课题组实验研究提示盐酸曲美他嗪、法舒地尔、右美托咪定、左旋卡尼汀、尼可地尔、依达拉奉等，以及丹参酮ⅡA磺酸钠、参麦注射液等药物干预对蒽环类化疗药物导致的心脏毒性均有一定的保护作用。此病例化疗前预防性给予了帕洛诺司琼止吐、护肝、护胃及右丙亚胺护心处理，在化疗过程中患者仍出现Ⅰ度胃肠道反应、骨髓抑制，并积极给予粒细胞集落刺激因子处理，复查血常规恢复正常。患者虽未出现明显胸闷等症状，但化疗2次后心电图出现室性早搏、T波改变等急性心脏毒性表现，血流动力学稳定，3周后复查心电图未见明显异常。 （6）新辅助化疗心脏毒性的监测:加强围术期相关指标的监测尤为重要，利于早期预防。①心电图检查:阿霉素常规化疗后约有10%的患者出现心电图异常；大剂量化疗后25%有异常，但ST-T改变、房性和室性心律失常均无特异性，且大多是暂时性；40%的患者心电图QRS波中约有10%的变化；②血清心肌肌钙蛋白l（cTnl）是监测心肌缺血损伤、诊断心肌梗死（Ml）的“金标准”和核心指标之一，cTnl水平可作为早期预测蒽环类化疗药物引起心脏毒性的重要指标，可用于评估化疗药物导致的心肌损伤，用于识别无症状心肌梗死及其他微小的心肌损伤、预测术后并发症和评估预后；③血清氨基末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平，可能是早期心肌损伤的敏感指标之一；④心脏多普勒和彩色超声检查可监测化疗后心肌损伤，心衰发生前LVEF下降15%~45%，对早期检测蒽环类化疗药物的心脏毒性具有应用价值；⑤磁共振成像在发现心脏病理改变方面具有无创、快捷、特异性高、结果精确等优点，既是监测急性心脏损伤的理想手段，也是检测亚临床心肌病变的理想方法之一。以上方法联合应用，可提高心脏毒性早期预测的准确率；⑥其他监测方法如肌红蛋白、心肌脂肪酸结合蛋白、缺血修饰白蛋白、细胞黏附分子、超氧化物歧化酶、糖原磷酸化酶同工酶、高敏C-反应蛋白、血清淀粉样蛋白A、磷脂酶A2、肽素、髓过氧化物酶等的含量或表达水平，对判断化疗后心肌损伤也有一定帮助。此外，心内膜心肌活检是一种高度特异和高度敏感的方法，只有在其他方法均难以确诊时才偶尔采用。 4.化疗药物与麻醉、镇痛药物的相互作用如何？ 多种化疗药合用或与其他药物合用，产生的相互作用可能会影响疗效和毒副作用。出现心脏毒性的肿瘤病人对有心脏抑制作用的局麻药异常敏感，可加重原有心律失常或诱发新的心律失常，如丁哌卡因与阿霉素合用时心脏毒性增加；利多卡因在体外能增强阿霉素、博来霉素的细胞毒性作用，呈剂量相关性；利多卡因与顺铂合用时，能显著增强顺铂对实体型S180肉瘤的抑瘤作用，生存期显著延长。新辅助化疗后乳腺癌患者对丙泊酚的敏感性增加，这可能与化疗药物引发的多器官功能损伤有关，说明化疗药物与麻醉药物潜在的相互作用不可忽视；为达到相同的肌松效果，新辅助化疗患者单次静注顺式阿曲库铵的起效时间明显延长，术中顺式阿曲库铵的用药量也增大，而手术结束后肌松恢复时间延长。因此，应尽量避免选用对化疗药有增敏作用的麻醉药物。 5.新辅助化疗后肿瘤患者的围术期管理？ 患者接受新辅助化疗后行相关检查，评估肿瘤较前缩小，可考虑手术切除。 术前准备要注意的几个重要问题:一是有针对性的开展心理护理，消除心理障碍；二是肿瘤患者的重要脏器功能可能存在不同程度的损害，如蒽环类化疗药物所致心脏毒性既与药物累积剂量明显相关，也与患者的年龄、性别（女性比男性更容易诱发心脏毒性，而且后果更严重）、用药时的峰浓度、感染、合用其他化疗药物、心脏病史（尤其是冠状动脉性疾病）等有关，因此要密切观察新辅助化疗患者的临床表现和相关指标的变化，如考虑与化疗药物的毒性相关，要正确评估新辅助化疗的肿瘤患者接受麻醉手术的危险性，及时有效治疗合并症，给予必要防护治理并适当延长术前准备时间，以减少围术期心脏等并发症发生；三是研究周密的麻醉监测方案和抢救措施，使患者以“最理想状态”接受麻醉手术治疗，保证麻醉手术安全。此病例在化疗过程中患者出现了胃肠道反应、骨髓抑制、急性心脏毒性，并积极给予了相关护胃、升白细胞及严密监测心电图。在化疗后评估达PR状态，且患者骨髓抑制已经纠正，可降低围术期感染风险；监测心电图恢复正常，未出现进一步严重心律失常，心肌酶学、肝肾功能和凝血功能检查未见明显异常；胃肠道功能已经恢复，无恶心、呕吐等胃肠道反应。 麻醉、手术时机的把握: 选择新辅助化疗的患者，大部分是术前存在手术困难且肿瘤对化疗药物敏感。化疗后应每周检查血常规1~2次，在白细胞特别是中性粒细胞下降时，要及早应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），高度重视预防感染的发生。一般认为，接受新辅助化疗后3周左右，在影像学检查证实肿瘤已缩小至可手术切除程度，且患者体质恢复、白细胞正常时方可选择麻醉手术。 围术期管理要点: 全凭静脉麻醉（TlVA）对新辅助化疗后乳腺癌改良根治术患者围术期骨髓功能的影响主要以抑制外周血中白细胞和血小板为主，围术期感染、出血的危险性增加，要监测出凝血功能，操作轻柔，止血充分，必要时使用止血药物或成分输血。麻醉方法和麻醉药物对新辅助化疗的肿瘤患者心肌损伤均可能产生不同程度的影响，这些患者经过麻醉手术过程可使心肌损伤的危险性增加，应注意术中及术后心肌损伤的早期识别并及时采取保护措施，以减少心脏并发症的发生。给药速度要慢，尽量使用电子微泵技术持续药物灌注。在麻醉手术过程中要维持血流动力状态和呼吸功能稳定，及时补充减少的循环血量，处理电解质失衡等，应特别注意防治术中可能出现的与蒽环类化疗药物心脏毒性有关的低血压、心律失常、心肌缺血等情况。 化疗病人麻醉诱导期易发生低血压，可先补充一定液体量，减慢给药速度，注意诱导平稳。麻醉维持血流动力学稳定，术中间断给予肌松药，避免过量及术后肌力恢复延迟。术中注意观察手术进展，了解手术创面是否渗血严重，评估使用血液制品的指标。在术后12、24小时内监测心肌酶学变化，要及时识别早期心肌损伤，以防止严重心脏毒性的发生。术中及术后监测血气分析，了解电解质、酸碱平衡状态及乳酸等。 【小结】 术前新辅助化疗已成为恶性肿瘤多学科综合治疗中的重要组成部分，术前化疗患者的心肺、肝肾、血液等状况和麻醉、手术安全隐患已越来越受到麻醉医师的广泛关注。麻醉医师应充分认识到新辅助化疗患者有其特殊性，结合肿瘤外科特点进行充分的术前准备非常重要。麻醉手术前既要了解肿瘤患者所用化疗药物的种类、化疗方式、时间、疗程、各脏器毒性尤其是心脏毒性及防治措施，也要高度警惕化疗药与麻醉、镇痛药之间的相互作用和不良影响，避免加重肿瘤患者的心、肺、肝、肾、造血、神经等重要脏器的再损害，使这一特殊人群的麻醉和围术期管理更加安全有效。 【专家简介】 何并文，广西医科大学副校长，附属肿瘤医院麻醉科主任医师、教授，医学博士。历任中华医学会疼痛学会委员，全国高等医学教育学会麻醉学教育研究会理事，广西医学会麻醉学分会副主任委员；现任中华医学会麻醉学分会临床与转化学组委员、广西医学会疼痛学分会副主任委员，广西医师协会麻醉学医师分会常务理事，《中华麻醉学杂志》、《临床麻醉学杂志》、《国际麻醉学与复苏杂志》、《中国癌症防治杂志》等学术期刊审稿专家、通讯编委或编委。 【专家点评】 1.新辅助化疗是肿瘤治疗的重要手段之一，为手术实施和理想肿瘤细胞减灭术创造有利条件。由于化疗本身的不良反应，以及化疗药物与麻醉药物的相互影响，使得新辅助化疗后的麻醉管理具有一定的特殊性，需麻醉医生熟知。 2.乳腺癌为女性常见的恶性肿瘤，外科手术仍是乳腺癌主要治疗措施之一。该例患者为乳腺浸润性导管癌Ⅱ级并腋窝淋巴结转移，从肿瘤的综合治疗角度来看，先行新辅助化疗后再行手术切除的疗效更好。 3.化疗药物的种类较多，麻醉科医生应了解化疗的用药情况，完成周期、化疗后休息时间以及可能发生的不良反应，特别是心脏、肝肾、神经系统和血液系统并发症。新辅助化疗患者术前WBC、RBC、PLT均低于非化疗组，尤其对于PLT的抑制最为显著。肝脏是静脉麻醉和化疗药物代谢的主要场所，而化疗药物对肝脏的影响主要是其通过抑制肝脏生物转化，较长时间用药后对肝脏会产生一定的损伤。因此术前化疗患者对麻醉药物的转化、代谢作用减弱有可能对麻醉药或镇静药特别敏感。 4.化疗与麻醉药物之间的相互作用以及对机体的影响，可能会使机体对麻醉药物的敏感性增加，并且造成不同程度的免疫抑制。麻醉科医生需充分了解各种化疗药物与麻醉药物之间的相互作用，并结合手术种类和患者的具体情况，选择适当的麻醉方法。 5.全凭静脉麻醉对新辅助化疗患者外周血白细胞计数、红细胞计数及血小板计数产生不同程度抑制，以对血小板抑制最强。 6.化疗后患者血管脆性增加，术中渗血较多，术中注意监测血流动力学变化，并及时补充有效循环血容量，维持内环境稳定。 【参考文献】 1.何并文，邹小英，温文钊.阿霉素的心脏毒性与麻醉处理.国外医学?麻醉学与复苏分册，1995，16（6）:321-324. 2.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015版）.中国癌症杂志，2015，25（9）:692-754. 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