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近期，中国肺癌杂志发表《中国埃克替尼治疗非小细胞肺癌专家共识（2016 年版）》一文，现整理如下，供大家参考学习。

2015 年中国肺癌新发病例 73.3 万，死亡病例 61.0 万。发病率和死亡率均居恶性肿瘤的首位。80% 多的肺癌患者为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），70% 左右的患者数就诊时已属晚期，失去了手术治疗的机会。化疗是晚期 NSCLC治疗的主要手段，其地位虽然没有发生根本的动摇，但其疗效已达到平台，同时化疗的毒副反应也限制了其广泛的临床应用。

近年来，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase?inhibitor, EGFR-TKI）由于其确切的疗效、轻微的不良反应和口服给药的便利等特点，突破了传统化疗药物的瓶颈，已经成为晚期 NSCLC 治疗中不可或缺的重要手段。目前我国已上市的 EGFR-TKI 药物包括埃克替尼、吉非替尼和厄洛替尼。

埃克替尼（商品名：凯美纳）是我国第一个拥有自主知识产权的 EGFR-TKI 药物，也是全球第三个上市的 EGFRTKI，「小分子靶向抗癌药盐酸埃克替尼开发研究、产业化和推广应用」获得 2015 年国家科学技术进步奖一等奖。埃克替尼自 2011 年 6 月 7 日被中国国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration, CFDA）批准上市，截止到 2016 年 5 月 31 日，已经积累了约 10 万例 NSCLC 患者的治疗经验，其中 32,500 例患者获得 6 个月以上的慈善赠药。

为进一步规范、指导临床医生更好的使用埃克替尼，更好地为肺癌患者服务，我们组织全国专家，结合我国多个肺癌诊疗规范及治疗指南，于 2015 年制定了《中国埃克替尼治疗非小细胞肺癌专家共识（2015 版）》。一年来，埃克替尼新的研究结果不断问世，为了将这些新的研究成果纳入专家共识，中国药学会抗肿瘤药物专业委员会组织专家将原专家共识进行了更新，制定了《中国埃克替尼治疗非小细胞肺癌专家共识（2016 年版）》。

EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者的一线治疗

EGFR 基因突变状态是晚期 NSCLC 最重要的疗效预测因子和选择治疗方式的分子指标。突变最常见于18-21 外显子，其中 19 外显子缺失突变和 21 外显子点突变是最常见的 EGFR 基因敏感突变。肺癌突变联盟（Lung?Cancer Mutation Consortium, LCMC）的最新研究发现，EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者接受 EGFR-TKI 治疗后的中位生存时间可达到 4 年。

多项研究结果也显示，在非选择的中国 NSCLC 患者 EGFR 基因敏感突变率约为30%，而肺腺癌患者的敏感突变率可以达到 50%，不吸烟的腺癌患者甚至可高达 60%-70%，肺鳞癌患者也仍有 10% 左右的 EGFR 突变率，因此建议临床上对已经明确 NSCLC 的病理诊断、并且不能进行手术的晚期患者，在治疗开始前要常规进行 EGFR 基因突变检测。

近年来多项一线随机 III 期临床研究（包括 IPASS、NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC、LUXLUNG3、LUXLUNG6）结果显示，EGFR-TKI 一线治疗 EGFR 基因敏感突变晚期 NSCLC 患者的无进展生存期（progression?free survival, PFS）可以达到 9.5 个月-13.7 个月，远高于传统一线化疗方案的 4.6 个月-6.9 个月，总有效率也同样显示 EGFR-TKI 明显优于传统化疗（EGFR-TKI 和传统化疗分别是 58%-84% 和 15%-47%）。

并且所有研究均显示 EGFRTKI的不良反应更轻，尤其是血液学毒性，患者耐受性更好，生活质量显著改善。埃克替尼上市后开展了 IV 期临床研究，自 2011 年 8 月至 2012 年 8 月共入组了 6,087 例接受埃克替尼治疗的晚期 NSCLC 患者，其中 989 例患者接受了 EGFR 基因突变检测，738 例 EGFR 基因敏感突变患者的客观缓解率（objective response rate, ORR）和疾病控制率（disease control rate, DCR）分别是 49.2% 和 92.3%。

其中接受埃克替尼一线治疗的 144 例患者，ORR 和 DCR分别是 56.3% 和 95.1%。另一项研究回顾性分析了 2009年 3 月-2012 年 1 月北京胸科医院收治的 59 例接受埃克替尼治疗的晚期 NSCLC 患者的疗效，其中 20 例患者接受埃克替尼一线治疗，部分缓解（partial response, PR）8 例，疾病稳定（stable disease, SD）7 例，疾病进展（progressive?disease, PD）5 例。

20 例埃克替尼一线治疗患者中有 8 例存在 EGFR 基因敏感突变，19 外显子缺失突变的 5 例均获得PR，21 外显子点突变的 3 例患者中，PR 1 例，SD 1 例，PD 1 例。因此，2013 年、2014 年及 2015 年的医学信息管理系统（Medical Information Management System, MIMS）恶性肿瘤用药指南、《中国原发性肺癌诊疗规范 (2015年版)》和《中国晚期原发性肺癌诊治专家共识（2016年版）均推荐埃克替尼作为 EGFR 基因敏感突变晚期NSCLC 患者的一线治疗药物。

在 2016 年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）上公布的埃克替尼对比化疗一线治疗 EGFR 基因敏感突变的晚期肺腺癌患者的 CONVINCE 研究结果显示，埃克替尼显著改善患者 PFS（埃克替尼组 296 天 vs 化疗组 219 天，HR 0.67，P = 0.008）和 ORR（埃克替尼组 64.8% vs 化疗组33.8%，P 0.001），埃克替尼组患者的不良反应发生率明显低于化疗组（70.3% vs 88.3%, P 0.001），埃克替尼组常见的不良反应是转氨酶升高（29.1%）、皮疹（17.6%）和腹泻（9.5%），化疗组与既往报道的相似。

目前埃克替尼正在开展多项针对 EGFR 基因敏感突变晚期 NSCLC 患者一线治疗的临床研究，包括一线治疗脑转移的 BRAIN研究（NCT01724801）和一线治疗老年突变患者的研究（NCT01646450）等。2014 年 11 月埃克替尼获得 CFDA新治疗适应症批准，用于一线治疗 EGFR 基因突变晚期NSCLC [批件号：2014B02155]，这也是继吉非替尼之后第二在中国获得该适应症的 EGFR-TKI 药物。

晚期 NSCLC 的维持治疗

全球多项一线化疗后 EGFR-TKI 维持治疗研究的结 果均显示，EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者可以从EGFR-TKI 维持治疗中获益。一项 2009 年 3 月至 2012 年1 月北京胸科医院收治的 59 例接受埃克替尼治疗的晚期NSCLC 患者的回顾性研究中有 2 例 EGFR 基因敏感突变患者在一线化疗后接受了埃克替尼维持治疗，疗效均达PR。

埃克替尼目前虽然没有维持治疗的前瞻性研究，但是可以进行这方面的探索。

晚期 NSCLC 二、三线治疗

ISEL、INTEREST、TITAN、BR21 等多项临床研究 以及荟萃（meta）分析的结果均显示，对于未经选择的亚裔复发晚期 NSCLC 患者，EGFR-TKI 能显著降低疾病进展风险，提高肿瘤的客观缓解率，总体疗效与标准的二线化疗相当，但耐受性更好。因此奠定了 EGFR-TKI在晚期 NSCLC 二、三线治疗的地位。

ICOGEN 研究是我国开展的一项非劣效性 III 期临床试验，比较了埃克替尼与吉非替尼治疗未经选择的复治的晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性。该研究也是全球第一项两个 EGFR-TKI 药物之间头对头比较的 III 期临床研究。

结果显示埃克替尼的疗效不劣于吉非替尼，主要终点指标 PFS 埃克替尼组4.6 个月、吉非替尼组 3.4 个月；药物相关不良事件埃克替尼组 61%、吉非替尼组 70%（P = 0.046），常见不良反应腹泻的发生率埃克替尼组较吉非替尼组显著降低（埃克替尼组 19%、吉非替尼组 28%，P = 0.033）。

研究中对能收集到肺癌组织标本的患者进行了 EGFR 基因敏感突变状态的检测，发现无论是 EGFR 基因突变型或野生型患者，吉非替尼与埃克替尼的 PFS、OS 均无差别，PFS：埃克替尼组 7.8 个月、吉非替尼组 5.3 个月，OS：埃克替尼组20.9 个月、吉非替尼组 20.2 个月；吉非替尼与埃克替尼对EGFR 基因敏感突变型患者的 PFS、OS 均优于野生型患者（P 0.001）。

2013 年、2014 年《MIMS 恶性肿瘤用药指南》、2014 年版《临床路径治疗药物释义?肿瘤疾病分册》、2015 年版《临床路径治疗药物释义?肿瘤疾病分册》、2013 年-2015 年版《中国表皮生长因子受体基因敏感突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南》、《中国原发性肺癌诊疗规范 (2015年版)》和《中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 (2016年版)》均推荐埃克替尼用于晚期 NSCLC 患者的二、三线治疗。

EGFR-TKI 新辅助和辅助治疗

EGFR-TKI 的新辅助和辅助治疗目前国际上没有明确结论，埃克替尼等 EGFR-TKI 的多项研究正在进行中（NCT01929200, NCT01843647）。这些研究结果将回答EGFR-TKI 是否可以使 EGFR 基因敏感突变的 II 期-IIIa 期肺腺癌患者从靶向治疗中获益。

脑转移 NSCLC 治疗

埃克替尼治疗肺腺癌脑转移患者同样取得了很好的疗效。一项回顾性研究对埃克替尼治疗 28 例就诊于中国医学科学院肿瘤医院的肺腺癌脑转移患者进行了分析。其中 12 例患者 EGFR 敏感突变，14 例患者 EGFR无突变，2 例患者 EGFR 突变状态不明。所有患者 ORR为 67.8%，DCR 为 96.4%。EGFR 敏感突变的患者 ORR 为91.7%，DCR 为 100%。EGFR 无突变或突变状态不明的患者 ORR 为 50%，DCR 为 93.8%。

总之，埃克替尼使我国有了国产的 EGFR-TKI，使我 国 NSCLC 患者有了新的治疗选择，专家委员会将随着研究结果的不断增多，适时的更新本共识。

作者单位：北京，国家癌症中心/北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院内科，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室（石远凯，孙燕，胡兴胜）； 石家庄，河北医科大学第四医院（丁翠敏）；北京，北京大学肿瘤医院（王子平，杨跃）； 天津，天津医科大学肿瘤医院（王长利，庞青松）； 上海，第二军医大学长海医院（白冲）?

上海，复旦大学附属中山医院（白春学）；南京，江苏省肿瘤医院（冯继锋）； 北京，解放军第 307 医院（刘晓晴）；北京，解放军总医院（李方，焦顺昌，赵宏）；南京，江苏省人民医院（束永前）；西宁，青海大学附属医院（吴密璐）；广州，广州医科大学附属第一医院（何建行）； 杭州，浙江省肿瘤医院（张沂平）

北京，首都医科大学附属北京市胸科医院（张树才）； 哈尔滨，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院（陈公琰）； 广州，中山大学附属第一医院（罗红鹤）； 广州，南方医科大学南方医院（罗荣城）； 上海，同济大学附属上海市肺科医院（周彩存）；杭州，浙江大学附属第一医院（赵琼）； 上海，上海交通大学附属胸科医院（顾爱琴，韩宝惠，简红）；常州，常州市第四人民医院（凌扬）； 福州，福建省肿瘤医院（黄诚）（通讯作者：石远凯）

注：本文来自《中国肺癌杂志 》2016 年 7 月第 19卷第 7 期。

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