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糖尿病已成为目前最常见的慢性病之一,糖尿病酮症或酮症酸中毒是内分泌代谢专科的最常见急症,若未能及时合理救治死亡率较高。2012 年颁布的《中国高血糖危象诊断与治疗指南》,为高血糖危象的临床诊治提供了重要参考。酮体监测是高血糖危象诊疗的重要一环,随着诊疗技术的发展,目前已有多种酮体监测方法,这些方法各有特点或局限性,医生需要结合临床情况更合理地运用酮体监测手段。为此,中华医学会内分泌学分会组织全国相关领域专家共同制定了《中国糖尿病血酮监测专家共识》,以指导糖尿病酮症及酮症酸中毒的临床诊治。

一、酮体的生成与代谢

酮体(ketone bodies)是脂肪酸在肝脏内正常分解代谢的中间产物,包括乙酰乙酸(acetoacetic acid)、β-羟丁酸(β-hydroxybutyric acid)和丙酮(acetone)(图1)。同葡萄糖一样,酮体可以穿过血脑屏障被大脑利用,在葡萄糖缺乏时可以代替葡萄糖为机体供能,是人体在饥饿状态下的重要能量来源。

正常人血液中酮体含量极少,当某种生理状态(如饥饿、禁食、严重的妊娠反应)导致体内糖供应障碍,或病理状态(如糖尿病)胰岛素急剧缺乏而使体内糖利用障碍时,脂肪酸就成为主要供能物质,可在肝脏内大量氧化生成大量酮体。酮体在肝内生成后经血液转运至肝外组织(如心、脑、肌肉)利用,而肝细胞因缺乏相关的酶其自身不能利用酮体。

当肝内酮体生成的量超过肝外组织的利用能力,血酮体浓度就会过高,导致酮血症和酮尿症。乙酰乙酸和β-羟丁酸都是酸性物质,在体内大量堆积时会引起酸中毒。妊娠期妇女可因为严重的妊娠反应产生酮症。

糖尿病酮症(diabetic ketosis,DK)和糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)是较为常见的病理性酮症状态,其基本环节是胰岛素缺乏或有效作用减弱,同时多种反向调节激素,如胰升糖素、儿茶酚胺、肾上腺皮质激素及生长激素等水平升高。

一般情况下血酮体中茁鄄羟丁酸约占酮体总量的70%,乙酰乙酸占28%,丙酮占2%,而这一比例在疾病的演变过程中有所变化。在DKA早期或缺氧严重时,乙酰乙酸转化为茁鄄羟丁酸,从而使β羟丁酸/乙酰乙酸比值从正常的2~3：1提高到16：1。给予补液及小剂量胰岛素治疗,茁鄄羟丁酸被氧化成乙酰乙酸,β-羟丁酸/ 乙酰乙酸比值下降,酮体水平整体下降。

二、酮体检测的原理

血酮及尿酮的检测可以直接或间接地反映体内的酮体水平(表1)。

尿酮检测原理:基于硝普盐法,在碱性条件下,亚硝基铁氰化钠与尿中的乙酰乙酸和丙酮反应,产生紫色产物,通过比色法测定颜色深浅程度,来反映尿酮水平。硝普盐法是一种传统的酮体检测方法,只能定性或半定量地检测酮体中乙酰乙酸和丙酮的浓度。在此基础上开发了尿酮体试纸条。该法的主要不足在于无法检测酮症时浓度最高、且与病情平行的β-羟丁酸水

平,且结果只能定性或半定量显示。

血酮检测原理:基于茁鄄羟丁酸脱氢酶法,直接针对酮症时浓度最高、且与病情平行的β羟丁酸水平进行检测,反应产物可通过以下方法测定:

(1)分光光度法,可进行定量测定,多在检验科生化分析仪上使用;

(2)电化学法,可进行定量测定,多在床旁检测技术(POCT)血酮检测试纸上使用,如血酮试纸。

血酮试纸工作原理与优势:在血酮试纸的反应区有固化的β-羟丁酸脱氢酶,当血液与反应区接触时,血中的β-羟丁酸与酶发生反应,产生微弱电流,电流的大小取决于血液中茁鄄羟丁酸的含量,血酮仪会测量到此电流并定量显示测量结果。

血酮试纸把酶的高特异性和电化学电极的高灵敏度特点结合在一起,可在复杂样品中检测微量物质。仅需要微量样品,便可快速而准确地对患者血样中β羟丁酸浓度进行床边检测,从而免去了生化分析过程中采样、送检、等待报告结果所花费的时间和劳动,是酮症诊治中较为理想的检测方式。

三、糖尿病患者血酮监测的临床意义

血酮体水平是DK 和DKA 诊断的重要指标之一,血酮体检测贯穿DKA 诊断、治疗和预防的整个过程中。

血酮检测主要有以下三方面的临床意义:

酮症诊断:在DK及DKA的诊断过程中,血酮体水平高于正常是必要的诊断标准之一。英国成人DKA指南和《中国高血糖危象诊断与治疗指南》将血酮体≥3mmol/L或尿酮体阳性(即尿酮体检测++以上)作为DKA 诊断的三大重要标准之一,后者还建议随机血糖反复高于13. 9mmol/L的患者进行床旁血酮检测,以筛查DK及DKA的状态。在高血糖状态下对糖尿病患者进行即时血酮筛查,对DK和DKA的即时诊断和临床诊疗安全性评估有着重要意义。

治疗监测与疗效评估:在DK及DKA治疗中,监测血酮体水平有重要意义。研究显示血酮下降决定了DKA的缓解,血酮下降速度可作为疗效的评估指标,因此监测血酮值可评估治疗的有效性(表2)。

建议前4~6h每小时查血糖及血酮水平,随后每2~4h检测一次电解质和血气分析,每4h 监测尿素氮和肌酐水平直至病情稳定,同时准确记录液体摄入及输出量。当酸中毒缓解,阴离子间隙恢复正常,则减少检测的频率。酸中毒持续存在且治疗无效可能是由败血症、并发症及胰岛素剂量不足引起,此时须重新进行评估,及时干预。

便携式血酮仪的出现,使床旁监测血酮成为现实,是DKA治疗领域的一个重大进步,推荐床旁监测血β-羟丁酸,可更准确判断疗效,无条件时用尿酮测定方法。在血酮检测技术开展前,临床使用多次尿酮体阴性为静脉胰岛素转换为皮下胰岛素治疗的标志。

但尿酮检出的是丙酮和乙酰乙酸,后二者在病情缓解时在酮体中所占比重反而上升,评估具有滞后性。研究显示在尿酮转阴13 h前,患者的血酮体水平已降至正常,故根据尿酮转阴调整胰岛素输注可能会延长患者住院治疗时间。

院外预防:在美国血酮检测是患者院外糖尿病管理的重要手段,一项调查显示,与尿酮体检测相比,院外患者更容易接受血酮体检测,并通过积极有效的检测显著降低了酮症入院、急诊次数。从卫生经济学角度,及时院外血酮监测是一种节省医疗成本的选择。

四、血酮检测指标与其他生化指标的关系

1. POCT 血酮与血浆或血清血酮的关系:目前测定血酮的方法主要有两种:一种是用酶法通过全自动生化仪测定血浆或血清茁鄄羟丁酸,另一种是通过血酮仪(ketone-meter)采用电化学方法测定毛细血管全血中β-羟丁酸。研究显示,生化仪测得的血浆β羟丁酸与血酮仪测得的毛细血管血茁鄄羟丁酸有高度相关性,二者平均差值约为0. 49mmol/L。

2. 血酮与尿酮的关系: 目前使用的尿酮测定方法只能测定乙酰乙酸(灵敏度约为50mg/L)及丙酮(灵敏度约为500mg/L), 不能测定β羟丁酸。尿酮与血酮有一定相关性,但并不呈线性关系:尿酮+相当于血β-羟丁酸浓度0. 5mmol/L(血酮仪测得),尿酮荻相当于0. 7mmol/L,尿酮+++相当于3mmol/L。研究显示,治疗开始的时候血酮与尿酮无相关性,平均治疗7. 8h血酮和尿酮才有相关性。

研究发现,在血糖>13.9mmol/L时,尿酮诊断DKA阳性率低于血酮(58%对93%,P<0.001),且尿酮诊断DKA较血酮滞后约1h。需要注意的是糖尿病酮症患者肾功能严重损伤而肾阈值增高时,尿酮体可减少,甚至完全消失。

有报道糖尿病酮症患者就诊时血pH 7. 36,血清HCO₃^-13.4mmol/L,血β-羟丁酸5. 4mmol/L,但尿酮为阴性,直到入院后7. 5h第三次尿检尿酮才阳性。部分DKA 患者早期尿酮阴性但血酮已显著升高,或部分DKA患者经有效治疗后血酮显著降低,病情好转,但尿酮可仍然阳性甚至较治疗前更高,可能因β-羟丁酸/乙酰乙酸降低之故。

血酮水平还有一定的预测预后价值,但尿酮水平则无预后预测价值:患者住院天数与血酮相关但与尿酮不相关;血酮仪测得的血酮每增加1mmol/L,死亡率增加24%;生化仪测得的血酮每增加1mmol/L,死亡率增加93%;尿酮水平每增加1mmol/L,死亡率增加5%。

3. 血酮与血糖、血pH、血HCO₃^-等指标的关系:血酮与血糖存在一定的相关性,且相关性好于尿酮和血糖的相关性。

血酮与血HCO₃^-具有较好的相关性:在儿童,血HCO₃^- 18 mmol/L对应的血β-羟丁酸约为3mmol/L;血HCO₃^- 15mmol/L 对应的血β羟丁酸浓度为4. 4mmol/L;血HCO₃^- 10 mmol/ L 对应的血β-羟丁酸为7. 7mmol/L;于成人,血HCO₃^- 18 mmol/L对应的血β-羟丁酸为3. 8mmol/L,血HCO₃^- 15mmol/L 对应的血β-羟丁酸为5. 1mmol/L;血HCO₃^- 10 mmol/L 对应的血β-羟丁酸为8. 9mmol/L。血酮还与血pH值和阴离子隙高度相关。但尿酮与血HCO₃^-和血pH值无相关性。

五、血酮监测的临床适应证

糖尿病患者存在以下情况时应检测酮体:

1. 胰岛素治疗不当:未经治疗、中断胰岛素治疗或胰岛素用量不足的1型糖尿病;

2. 血糖控制不佳:随机血糖逸13. 0mmol/L;

3. 重症感染:如肺炎、肺结核等呼吸系统感染,急性肾盂肾炎、膀胱炎等泌尿系统感染,以及阑尾炎、腹膜炎、盆腔炎等;

4. 严重应激:大面积烧伤、急性心肌梗死、心力衰竭、脑血管意外、外伤、大手术、麻醉及严重的精神刺激等特殊应激情况时;

5. 药物:如糖皮质激素、苯乙双胍等;

6. 特殊疾病:某些内分泌疾病,如库欣病、肢端肥大症及胰升糖素瘤等;

7. 妊娠期间:尤其在妊娠后半阶段常规检测;

8. 饥饿:长期饥饿,出现低血糖时;

9. 大量摄入葡萄糖:口服或静脉输入大量葡萄糖后;

10. 特殊体征:

(1)多尿、口干、多饮加剧,尤其伴疲劳、食欲不振、视力模糊等不适时;

(2)发热、四肢无力等全身不适症状时;

(3)恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状时;

(4)深大呼吸,伴烂苹果气味等症状时;

(5) 注意力不集中、精神萎靡或烦躁、神志渐恍惚,甚至谵妄、嗜睡或昏迷等。

六、糖尿病酮症及酮症酸中毒的诊治流程

DK及DKA是糖尿病最常见的急性并发症,需进行紧急抢救。

(一) 诊断思路

对已知有糖尿病史的患者,存在DKA 的常见诱因以及临床三大特征(明显脱水、酸中毒和意识障碍),诊断并不困难;经查血、尿糖及酮体后即可确诊。对于未提供糖尿病病史,或症状不典型(如腹痛),临床上易于疏忽,应警惕本病的可能性,及时作血糖、血酮体及尿酮体检查。

(二) 治疗流程

1. 评估病情,建立通道:迅速评估脱水状态,建立静脉通道。同时采血测血糖、血酮、电解质、血气分析等指标。根据病情可留置胃管,给予吸氧等相应处理。

2. 补充液体:

(1)第1 h输入等渗盐水,速度为15~20ml·kg^-1·h^-1(一般成人1~ 1. 5L)。随后补液速度取决于脱水的程度、电解质水平、尿量。

(2)补液量和速度须视失水情况而定,原则上先快后慢。要在第一个24 h内补足预先估计的液体丢失量,监测血流动力学、出入量、血糖、血酮、电解质和动脉血气分析及临床表现。

(3)对于心功能正常的患者前4个h可补充总脱水量的1/3 至1/2,如严重脱水的患者可在第1 h内静脉输入1 000ml等渗盐水。对合并心肾功能不全者,补液过程中检测血浆渗透压,对患者的心、肾、神经系统进行评估以防止出现补液过多。

(4)血糖≤11. 1mmol/L时,须补5%葡萄糖注射液并继续胰岛素治疗,直至血酮、血糖均得到控制。

3. 胰岛素治疗:

(1)首次静脉给予0. 1U/kg体重的普通胰岛素负荷剂量,继以0. 1U·kg^-1·h^-1速度持续静脉滴注。若第1 h内血糖下降不到10%,则以0. 14U/kg静注后继续先前的速度输注,以后根据血糖下降程度调整,每小时血糖下降4. 2~5. 6mmol/L较理想。

(2)床旁监测患者血糖及血酮,当DKA 患者血酮值的降低速度<0. 5mmol·L^-1·h^-1时,则增加胰岛素的剂量1U/h。

(3)当DKA患者血糖达到11. 1mmol/ L,可减少胰岛素输入量至0. 02~0. 05U·kg^-1·h^-1,此时静脉补液中应加入葡萄糖。此后需调整胰岛素给药速度及葡萄糖浓度以维持血糖值在8. 3~11. 1mmol/L之间,血酮<0. 3mmol/L。

(4) 血酮稳定转阴,患者恢复进食后,可以改用胰岛素多次皮下注射或胰岛素泵持续皮下注射。

4. 纠正水电解质平衡和酸中毒:

(1)积极补钾:补钾治疗应和补液治疗同时进行,血钾<5. 5mmol/L时,并在尿量>40 ml/h的前提下,应开始静脉补钾;血钾<3. 3mmol/L,应优先进行补钾治疗。

(2) 纠正酸碱失衡:原则上不积极补碱,避免过量补碱,仅血pH<6. 9进行补碱治疗,可考虑适当补充等渗碳酸氢钠液,直到pH>7. 0。静脉pH应每2 h 测定一次,维持pH在7. 0以上。

5. 严密监测:密切观察生命体征,记24h出入量,补液后保持尿量>2 ml/min为宜。在起初6h内每1 h检测血酮、血糖,每2h检测血电解质。目标24h内纠正酸中毒和酮症。

6. 诱因和并发症治疗:积极寻找诱发因素并予以相应治疗,感染是最常见的诱因,应及早使用敏感抗生素(详细诊治流程见附1)。

七、酮症急诊处理

有2%急诊患者发生高血糖,血酮床边检测对诊断糖尿病急症十分有效,能鉴别单纯的高血糖和DKA,较单独血糖检测更快速有效地诊断DKA,有助于在对患者分诊时提供快速诊断。

糖尿病患者在患急性疾病、血糖持续>16. 7mmol/L、怀孕或有任何酮症症状等情况下应检测酮体。在急诊科,测试毛细血管血β-羟丁酸比尿酮测试能更快速有效地发现DKA,其检测是取代尿酮体检测的一个可靠、有效的方法。

DKA 治疗原则:尽快补液以恢复血容量,纠正失水状态,降低血糖,纠正电解质及酸碱平衡紊乱,同时寻找和去除诱因,防治并发症。

1. 胰岛素治疗:静脉使用小剂量胰岛素,以后根据血糖下降程度调整,每小时血糖下降4. 2~5. 6mmol/L较理想。血酮稳定转阴,患者恢复进食后,可以改用胰岛素皮下注射。

2. 补液:补液量和速度视情况而定,原则上先快后慢。

3. 纠正水电解质平衡和酸中毒。

4. 积极补钾,谨慎补碱。

5. 控制或消除诱发疾病,防止并发症。

八、特殊糖尿病人群的血酮监测及处理

(一)儿童糖尿病酮症

1. DKA在儿科患者中的发病特征和严重性:DKA是儿童青少年1型糖尿病常见的急性重症并发症,可危及生命,儿童2型糖尿病和特殊类型糖尿病也可发生DKA。1型糖尿病初发患者DKA发病率约15%~75%,年幼儿童特别是5岁以下较易发生,国外儿童DKA总体死亡率约为0. 15%~ 0. 3%,其中57%~87%为脑水肿所致。

DKA常因1型糖尿病发病后未及时就诊、胰岛素用量不足或中断、饮食失调或胃肠疾病、外伤手术或急性重症感染、严重精神紧张或重度刺激、胰岛素拮抗激素如应用糖皮质激素等因素所诱发。

2. 儿童DKA 患者血酮监测适应证及监测频率:尿酮体和血酮体诊断DKA 有相似的敏感性,但血酮体测定的特异性(99%)显著高于尿酮体(84%)。儿童特别是婴幼儿留尿有一定困难,血酮体测定相对更快速、易行。糖尿病儿童毛细血管血的血酮值大于0. 5mmol/L预示着代谢失代偿状态,因此血酮体测定对于早期发现DKA 有积极意义。

研究显示治疗DKA时联合测定血酮体和血糖,其血酮体恢复至0. 5 mmol/ L以下的速度较单纯测定血糖快3 倍多;DKA时血糖恢复的速度快于血酮体恢复的速度,因此DKA 时血糖恢复正常,并不意味着代谢紊乱得到纠正,在测定血糖的同时测定血酮体,对判断DKA恢复状况十分重要。

3. 血酮体异常的情况,建议如下处理:

(1)血糖>13.9mmol/L,酮体>0. 5mmol/L 但<3.0mmol/L,采取调整胰岛素用量、用法等干预措施,1 h后复测血糖、血酮,如果必要,每1 h测定直至正常。

(2)如果血糖>13. 9mmol/L, 酮体逸3. 0 mmol/L,DKA急诊处理,每1~2h测定血酮体, 直至血pH>7. 3, HCO₃^- >15mmol/L。

(二)妊娠糖尿病酮症

妊娠糖尿病包括妊娠期糖尿病( gestational diabetes mellitus,GDM)和糖尿病伴妊娠,发病率17%。GDM 是指妊娠期首次发生和发现的不同程度的糖代谢异常;糖尿病伴妊娠指妊娠前已有糖尿病的患者妊娠。妊娠糖尿病的治疗主要以医学营养治疗为主要手段,若热卡摄入限制过度可能会导致饥饿性酮症。

妊娠期间的生理变化较复杂,如孕早期因早孕反应较大而摄取热卡较少,孕晚期因子宫压迫也使得热卡摄入较少,而中孕期食欲较强摄入热卡增多, 因此, 在不同孕期可能会出现程度和性质不同的饥饿性酮症。目前,尚缺乏妊娠期酮体的生理正常值(实验室检查值),多以非孕妇正常值作为参考范围。本文包括妊娠期糖尿病和糖尿病合并妊娠,无论是早孕反应引起的酮症还是因胰岛素使用不够引起的酮症均按酮症处理。

1. 妊娠期间酮症的危害:孕妇DK及DKA时,血中酮体成份尤其是β-羟丁酸可以通过胎盘从母血进入胎儿体内,积聚在大脑基底核,导致将来神经功能障碍甚至威胁生命。早孕时发生的酮症可能引起胎儿畸形,中晚孕期发生的酮症可能引起智力低下及其它神经功能障碍甚至胎儿宫内缺氧死亡。轻微而短暂的酮症若及时采取有效措施对孕妇本身没有太大的危害,若发展到DKA 的程度则可危及孕妇的身体健康甚至生命。

2. 妊娠期血酮监测指征:孕早期若有较剧烈的早孕反应尤其是达到妊娠剧吐的程度时,每天应另外监测血酮体,以了解体内代谢情况;妊娠期任何时间若有较长时间的胃肠道不适导致热卡摄入较少;孕晚期若孕妇体重2周不增加,也应检测酮体。根据实际病情和其它实验室检测结果,每天测1~2次,直到酮体转阴;发生DKA时每2 h测1次血酮,直到血酮转阴。

3. 妊娠糖尿病的血酮监测原则:(1) A1 级妊娠糖尿病(只需单纯医学营养治疗):①饮食治疗最初1周每天同时监测血糖/血酮,合并明显饥饿感时增加监测频率; ②每次调整热卡摄入量时测血酮;③血糖>13. 9mmol/ L 时测血酮1 次,了解有无合并酮症,若血酮增高同时测定动脉血气分析。(2)A2级妊娠糖尿病(需用胰岛素治疗): ①血糖未达标时,7点法测血糖的同时,酌情增加血酮监测; ②血糖波动较大时测血酮; ③血糖>13. 9mmol/L 时测血酮,若血酮增高同时测定动脉血气分析。

妊娠期酮症及酮症酸中毒的处理:因饥饿导致的DK,主要是要保证每天摄取足够的热卡,需达到2 100kcal,热卡满足机体需求后DK会自然缓解。因胰岛素剂量不够导致的代谢性DK多合并有血糖偏高,主要通过合理调整胰岛素用量即可缓解。DKA时按普通人群DKA的处理原则执行。

(三)老年糖尿病酮症

摇摇老年糖尿病患者常见的高血糖危象包括DKA以及高渗状态,糖尿病高渗在老年人中更容易出现。需要警惕的是,有一部分老年人并没有糖尿病的病史,高血糖危象是糖尿病的首发症状。老年的DKA往往存在诱因,其中感染最为常见。

其它的常见诱因有未按时服药、停用胰岛素、心脑血管意外等。需要提醒的是,老年糖尿病患者由于年龄大、患病时间长,机体对血容量减少的反应较差,症状也往往不够典型,因此,临床医师应该对此保持高度警惕,临床上有接诊原因不明的胸闷、气促、腹痛、昏迷、少尿等症状的老年患者,无论是否有糖尿病,都应该常规检测血糖和血酮。

老年糖尿病酮症处理原则:

(1)与成人大致相同,纠正脱水依然是抢救的重要措施。

(2)由于老年人普遍存在多器官功能的下降,纠正脱水首选等渗液或胃肠道补液,需密切观察病情随时调整补液量。

(3)密切关注血糖下降速度,以免血糖速度下降过快引起低血糖、脑水肿甚至脑疝,危及生命。

(4)调节电解质水平,防止血钾波动过大。血钾的过低或过高可诱使老年患者发生各种心律失常、心脏事件及心源性猝死风险。

(5)老年患者出现DK 往往合并感染,并容易合并或者并发其它多种脏器疾病,治疗过程中全面关注多器官功能的保护、防止重要脏器功能的衰竭。

九、POCT血酮监测展望

作为POCT 的重要一员,茁鄄羟丁酸的床旁检测以其准确、即时、方便的特点,已越来越多地应用于住院患者之中。随着安全、准确和便捷的酮体检测仪器的出现,未来的血酮检测将不局限于院内患者的使用,而成为个人糖尿病患者自我管理的重要工具。

院内使用:血酮体检测技术的准确性是患者和医护人员关心的焦点。在选择准确性好的血酮检测产品的同时,质量控制也是血酮监测准确性的重要保障。未来的血酮检测仪将具备质控测试提示功能,提醒在繁忙工作中的检测人员对仪器进行定期质控测试,保证检测的准确性。酮体检测系统将成为全院或全科血酮管理的一部分,而配套的软件平台能够将各个患者血糖、血酮值进行统一收集整理,帮助医师更好地进行糖尿病的管理。

院外使用:血酮监测也将像便携式血糖仪监测指尖血糖一样在糖尿病患者中逐渐普及。而使用便捷的血酮仪、完善的患者宣教将成为糖尿病患者酮症预防必不可少的元素。随着糖尿病患者自我管理意识的提高,患者自我血酮检测将成为DKA 预防的重要手段。

参考文献（略）