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        30岁女性，因和，按自身免疫性溶血性贫血治疗住院后，半年期间，每月月底都有约3～4天茶色尿。多次门诊复查均提示血清白蛋白(26g/L左右)，总胆红素升高(30μmol/L左右)。为进一步诊治，前来住院。明察秋毫的医生发现，该患者胆红素升高并不明显，而且伴有肝酶异常。进一步检查，终于找到元凶。

        患者，女，30岁。因“眼黄、反复茶色尿、水肿11个月”于2008年3月27日入院。

        入院情况：患者无明显诱因于2007年6月上旬发现有茶色小便，伴眼黄、双下肢轻度水肿，不伴尿频、尿急、尿痛，不伴发热。当地医院查血常规： WBC 17.5×109/L，Hb 53g/L，PLT 181×109/L。网织红细胞3.65%。尿常规：胆红素中量，隐血大量，蛋白1.0g/L，尿胆原正常，红细胞2.5个/μl。肝功能： ALT 39U/L，AST 51U/L，Alb 23.2g/L，TBIL 39.3μmol/L，DBIL 21.7μmol/L。骨髓细胞学：增生性贫血。诊断为：“自身免疫性溶血性贫血”，给予激素、护胃及护肝，补充凝血因子、利尿等治疗后，水肿消退、红细胞计数恢复正常出院。2007年8月至2008年2月期间，每月月底都有约3～4天茶色尿。多次门诊复查均提示血清白蛋白(26g/L左右)，总胆红素升高(30μmol/L左右)。2008 年3月12日无明显诱因出现下肢水肿，并渐进加重，伴腹胀、乏力、尿黄，为进一步诊治，至我院就诊。既往史：患者2007年4月自然流产1次，此后无月经来潮。入院查体：面部皮肤可见较多色素沉着斑及褐色丘疹，眼睑水肿。全身浅表淋巴结未触及。心肺无特殊。腹部膨隆，触诊柔软。肝、脾、胆囊肋下未触及。肝颈回流征阴性。Murphy征阴性。叩诊呈鼓音，肝浊音上界位于右锁骨中线第五肋间，移动性浊音阳性。双下肢凹陷性水肿。肠鸣音正常。外院辅助检查：铁蛋白>1500μg/L。维生素B12高，叶酸正常。C3 0.37g/L，C4 0.11g/L。IgG 21.6g/L。甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝、庚肝病毒标记物检查均未见异常。2007年6月29日腹部B超显示：胆囊增大并多发结石。2007年9月Coombs试验：阴性，G-6-PD 90%;血红蛋白电泳正常。AFP、抗核抗体、抗线粒体抗体、抗sp100抗体，抗肝肾微粒体抗体、抗gp210抗体、抗SLA抗体、抗LC1抗体均为阴性。

        初步诊断：黄疸、贫血查因：溶血性贫血。因为该患者主要表现为反复的贫血和胆红素轻度升高，所以很容易考虑为血液系统疾病。因此该患者一开始一直在血液科住院治疗。但是该患者胆红素升高并不明显，而且伴有肝酶异常，所以查了常见病毒肝炎指标等。

        鉴别诊断：溶血性贫血(hemolyticanemia，HA)

        (1)红细胞自身异常所致的HA：①红细胞膜异常;②遗传性红细胞酶缺乏;③遗传性珠蛋白生成障碍;④血红素异常。

        (2)红细胞外部异常所致的HA：①免疫性HA;②血管性HA;③生物因素蛇毒、疟疾、黑热病等;④理化因素大面积烧伤、血浆中渗透压改变和化学因素等中毒。所以主要是积极寻找病因，行Coombs试验等相关试验、查免疫指标及骨髓穿刺活检等。

        诊治经过：入我院血液科后查血常规示： WBC 4.692×109/L，Hb 125g/L，PLT 57.8× 109/L，淋巴细胞百分数44.7%。生化：白蛋白23.6g/L，总胆红素53.1μmol/L，结合胆红素28.4μmol/L，AST 124IU/L。血沉14mm/h，体液免疫： IgG升高： 25.3g/L，IgM升高： 4.1g/L，C3降低： 0.36g/L，C4 0.06g/L。凝血六项： PT 31.9秒，APTT 65.8秒，尿含铁血黄素阴性。Coombs试验阴性。游离血红蛋白、抗心磷脂抗体正常。心电图未见明显异常。腹部超声：肝质地略粗;胆囊泥沙样结石，胆囊体积增大;腹腔积液;胰、脾未见异常回声。胸片正常。妇科B超：子宫小于正常，内膜菲薄;双侧附件未见异常。流式细胞仪检查结果：未见CD55、CD59表达减少。予以小剂量激素(地塞米松5mg/d，4月2日至4月5 日)、补充白蛋白(20g)、补充新鲜冰冻血浆(共1100ml)、利尿、退黄等治疗，患者双下肢水肿有所消退，腹胀缓解。但住院期间患者无明显诱因突然出现行为异常，表现为独自在病房徘徊，反应迟钝，诉头痛、头晕，无肢体不利、感觉异常。查体：神志清楚，反应迟钝，时间、地点、人物定向力尚可。心肺未见异常。腹软，无压痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性。颈部柔软，右侧巴氏征阳性，脑膜刺激征阴性。急查血常规WBC 15.7×109/L，Hb 136g/L，PLT 76.9×109/L。肌酐129μmol/L，总二氧化碳17.6mmol/L，白蛋白32.5g/L，球蛋白36.3g/L，总胆红素51.4μmol/L，结合胆红素24.3μmol/L，肝酶谱正常。CEA正常，AFP 34.80μg/L，铁蛋白986.0μg/L。血氨67.1μmol/L。急查头颅CT未见异常，上腹CT提示CT发现肝实质弥漫高密度结节影(图3-2-1)。        图3-2-1上腹CT

        请消化科会诊后转至消化科进一步治疗。眼科查角膜缘见K-F环存在。查铜蓝蛋白： 0.103g/L，外院查血清铜降低： 0.5mg/L，24小时尿铜增高： 2126μg/24h。给予青霉胺驱铜、补充锌剂、输血浆、输血小板、护肝、抑酸、抗精神病、镇静、补充维生素K1、维生素B6等对症支持治疗。1个月后患者原有不适消失。复查上腹CT提示原有肝脏高密度结节CT值较治疗前明显减低(图3-2-2)。随访患者未再复发原有症状。

        最终诊断：肝豆状核变性(Wilson病)。

        文献复习：肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)又称Wilson病(WD)，是因铜代谢障碍导致以肝和神经系统异常为主要特征的常染色体隐性遗传病。一般多发于5～35岁。

 

        WD的主要临床表现：①神经症状(锥体外系为主)和精神症状;②肝症状;③角膜K-F环;④其他：镜下血尿、微量蛋白尿、肾小管酸中毒、急性非免疫性溶血性贫血、骨关节及肌肉损害等。我们可以看到WD的表现可以在神经系统、血液系统、消化系统、泌尿系统等多系统出现问题，所以也是比较容易误诊的。本例就是以溶血性贫血为首发表现的。但是为什么消化科会诊会考虑到WD呢，除了临床表现外，再一个特点就是本例的CT发现肝脏内有散在高密度影，这可能跟重金属沉积有关，所以想到了本病。WD患者很容易自然流产，可能与铜在子宫内沉积阻止胚胎着床有关。这在本例也有所体现。

        2008年《豆状核变性的诊断与治疗指南》里WD的临床分型：

        (1)肝型：①持续性血清转氨酶增高;②急性或慢性肝炎;③肝硬化(代偿或失代偿);④暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)。

        (2)脑型：①帕金森综合征;②运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等;③口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等;④精神症状。

        (3)其他类型：以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。

        (4)混合型：以上各型的组合。本例患者表现为溶血性贫血、神经系统症状及肝脏表现，所以属于混合型。

        能确定WD的两种情况是：①患者具有锥体外系症状、K-F环阳性、血清铜蓝蛋白(ceruloplasmin，CP)低于正常下限及24小时尿铜>100μg，可确诊为WD;②患者具有肝病症状，K-F环阳性，血清CP低于正常值下限，加上24小时尿铜>100μg，可确诊为WD。但单纯CP升高可能是一些慢性肝胆疾病患者或WD基因携带者。当然基因诊断方法对于确定WD也有很大帮助。易露茜等报道使用X线能谱仪会聚光斑，对肝细胞内可疑颗粒进行点的元素分析，发现铜、铁的峰值明显增高，这为诊断WD提供了一个新的直接、快速的方法。

        WD可累及多器官，所以主要与下列疾病相鉴别：急慢性肝炎和肝硬化、帕金森病、肌张力障碍、亨廷顿舞蹈病、原发性震颤、其他原因的精神异常、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、类风湿关节炎、肾炎及甲状腺功能亢进等。

        治疗原则是早期治疗、终身治疗。药物主要有两大类药物，一是络合剂，能强力促进体内铜离子排出，如青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸钠等;二是阻止肠道对外源性铜的吸收，如锌剂、四硫钼酸盐。当然也要避免进食含铜量高的食物：豆类、坚果类、薯类、菠菜、茄子、南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、干果类、软体动物、贝类、螺类、虾蟹类、动物的肝和血、巧克力、可可等。