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        目前尚不清楚2019年能否打破今年的记录，但整个重磅产品市场似乎正在逐渐升温。根据瑞士信贷(Credit Suisse)预测，到2025年，将有数十个有前途的候选药物跨入重磅产品行列，年销售额将超过10亿美元。

        2017-2018年，包括诺华CAR-T细胞疗法Kymriah、Spark Therapeutics基因疗法Luxturna、Alnylam RNAi疗法Onpattro在内的首创(first-in-class)疗法在监管方面先后获得了成功，这些类型的疗法曾一度被认为是高风险的项目。在当前的新药研发管线中，这类首创疗法仍然存在。

        2019年，潜在重磅产品将横跨整个领域，有些属于上述的新药类别，另一些则是与现有标准护理疗法相比疗效显著改善的传统小分子或抗体类别。

        这些潜在重磅候选药物中有一些正在开辟利基市场，正在改变高度未满足医疗需求领域的治疗模式。例如，在Onpattro取得突破性成功后，Alnyla公司正在开发另一款RNAi药物fitusiran，用于治疗血友病。在血液病和其他领域，Acceleron/新基的贫血药物luspatercept和葛兰素史克(GSK)的贫血药物daprodustat正在为几乎没有治疗选择的患者群体带来新希望。

        领域，来自吉利德/Galapagos和百时美施贵宝(BMS)的候选药物预计将分别在已经非常拥挤的类风湿性关节炎和斑块型银屑病市场开辟出一块天地。

        根据EP Vantage的数据，随着近年来阿尔茨海默氏症(AD)领域的系列临床失败，投资者似乎已将目光聚焦到了百健的管线上，该公司的单克隆抗体药物aducanumab当前的净现值高达115亿美元。其他神经退行性疾病方面，一些公司正在推进基因疗法，其中AveXis/诺华正在开发AVXS-101治疗脊髓性肌萎缩症，Sarepta正在开发microdystrophin治疗杜氏肌营养不良症。

        虽然领域已被细胞疗法所改观，但对于更多的传统候选药物来说仍然有生存空间。第一三共的小分子药物quizartinib在治疗急性髓性白血病(AML)方面获得了非常有希望的总体生存数据，而GSK的抗体药物偶联物GSK2857916在多发性骨髓瘤II期研究中也获得了强劲的疗效数据。在中国，生物技术正在升温，近期举行的ASH大会上，百济神州的PD-1抗体tislelizumab在难治性经典霍奇金淋巴瘤患者中表现出了显著疗效(总缓解率86%，完全缓解率60%)，有望在肿瘤学领域开辟出一个利基市场。

        MM&M文章指出，展望2019年，全球新药研发概况总体将会以潜在重磅药物、具有新作用机制的疗法以及可为医疗服务不足的患者群体带来新价值的利基产品的健康组合为标志。

        以下是MM&M《2019年新药管线报告》的肿瘤学和免疫学专篇，新浪医药小编后续会对该报告中其他疾病领域专篇进行继续报道。

        一、肿瘤学篇

        1、quizartinib——急性髓性白血病，III期临床

        临床研究发现：quizartinib是一种FLT3抑制剂，在治疗携带FLT3-ITD突变的复发性/难治性AML成人患者的III期临床研究中，quizartinib击败了挽救性化疗方案，该类患者被认为是特别难以治疗的群体。根据第一三共的一份新闻稿，quizartinib是在这一患者群体中作为一种口服单药疗法相比挽救性化疗展现出生存受益的首个FLT3抑制剂：与挽救性化疗组患者相比，quizartinib单药治疗组患者死亡风险显著降低24%、总生存期显著延长(6.2个月 vs 4.7个月)。如果获批，quizartinib将成为继诺华Rydapt(midostaurin)、安斯泰来Xospata(gilteritinib)之后第三款FLT3抑制剂。

        瑞士信贷预测：quizartinib有60%的成功机会，并预计在2019年推出，该药是一种高度靶向性药物。来自III期临床研究的数据是实现quizartinib在联合治疗以及进入早期治疗应用潜力的第一步。该药在2025年的全球年销售额预计将达到4.62亿美元。

        医生观点：有2个关键问题需要回答。肿瘤学家是否会考虑在Rydapt治疗失败后采用quizartinib治疗?抑或肿瘤学家会考虑在一线治疗中用quizartinib代替Rydapt?由于quizartinib更靶向FLT3-ITD，而且作为单药疗法治疗FLT3-ITD AML患者比挽救性化疗更有效?

        2、GSK2857916——多发性骨髓瘤，I/II期临床

        临床研究发现：GSK2857916是一种靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的抗体药物偶联物(ADC)，基于在过度预治疗(至少3种疗法治疗失败)复发性/难治性MM患者中的积极数据，FDA已授予GSK2857916突破性药物资格，欧盟EMA也已授予GSK2857916优先药物资格。在I/II期临床的剂量扩展阶段，GSK2857916治疗显示出60%的总缓解率，中位无进展生存期为7.9个月。

        瑞士信贷概率预测和inTought评论：GSK2857916的成功几率为5%，预计在2022年推出。虽然GSK2857916不是CAR-T疗法，但该药也针对BCMA靶点，因此有望与新基的bb2121竞争，2个药物的监管时间表相同，但GSK2857916价格会更便宜。可能有一部分患者会受益于CAR-T，一部分患者受益于GSK2857916。

        BioPharm Insight收入预测：2025年全球销售额5.24亿美元。

        医生观点：目前的临床试验已经表明，在既往已接受了抗CD38抗体在内的3种或多种疗法治疗失败的患者中，以及对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂不敏感的患者中，GSK2857916具有极好的活性水平。

        3、tislelizumab——霍奇金淋巴瘤，III期临床

        临床研究发现：tislelizumab是一种实验性PD-1肿瘤免疫疗法，目前该市场已非常拥挤，已有6个PD-(L)1疗法获得FDA批准。然而，百济神州正在避免传统PD-1的适应症，如黑色素瘤和肺癌，该公司已经为几个较小的适应症制定了一个国际药物开发计划。推进最快的是治疗复发性/难治性经典霍奇金淋巴瘤(cHL)，II期临床显示，tislelizumab治疗的70例患者中，总缓解率为73%，完全缓解率为70%。

        inThought预测：tislelizumab将成为下一个上市的PD-1肿瘤免疫疗法，目前该药正在多个利基适应症中进行研究。

        BioPharma Insight收入预测：2027年全球年销售额9.37亿美元。德意志银行预测，中国PD-(L)1疗法市场价值在2025年将上升至40亿美元，亚太地区霍奇金淋巴瘤药物市场将以7.93的复合年增长率增长。

        医生观点：百济神州已成为新基在亚洲以外市场(日本除外)的开发合作伙伴。然而，tislelizumab在这项合作中发挥的主要作用将是作为新基下一代免疫肿瘤学管线资产的骨干疗法。

        二、免疫学篇

        1、BMS-986165——斑块型银屑病，III期临床

        临床研究发现：BMS-986165是一种新型、口服、选择性TYK2抑制剂，其独特的作用机制不同于其他激酶抑制剂。BMS-986165在治疗中度至重度斑块型银屑病的II期临床研究中引起了轰动：治疗12周后，BMS-986165治疗组有67-75%的患者实现PASI75缓解，安慰剂组仅为7%，数据具有统计学显著差异(p<0.001);此外，BMS-986165治疗组有四分之一的患者实现PASI100缓解，安慰剂组为0%，重要的是，该研究中所观察到的疗效与患者先前是否接受过生物疗法无关。相关研究结果已发表于《新英格兰医学杂志》，目前BMS正在推进注册III期研究。

        inThought评论：BMS-986165是一种新型TYK2抑制剂，不是JAK抑制剂，也不是IL-23靶向抑制剂，该药的靶点TYK2是免疫学领域正在兴起的一个新目标。

        医生观点：目前中度至重度斑块型银屑病患者的口服治疗选择有限，其中最值得注意的是新基的Otezla(apremilast)，该产品刚上市几年。在II期临床研究中，百时美施贵宝的TYK2抑制剂BMS-986165获得了非常令人信服的疗效数据，该药在未来将为银屑病患者群体提供一个非常有前途的口服选择。

        2、tezepelumab——哮喘，III期

        临床研究发现：tezepelumab是一种首创的抗TSLP单克隆抗体药物，作用于炎症级联反应的早期上游，有望适用于广泛的重症不受控哮喘患者，包括非T2驱动的哮喘患者。目前，tezepelumab正在接受吸入性疗法病情无法得到缓解的重度哮喘患者中进行测试。II期临床结果显示，tezepelumab每月一次和每2周一次注射将哮喘恶化率降低了61-71%，与安慰剂组相比具有统计学显著差异。基于该结果，美国FDA在2018年授予了该药突破性药物资格。但研究人员也注意到了与治疗相关的3起严重不良事件：同一例患者中发生了肺炎和中风，以及Guillain-Barré综合征。后续的II期研究结果显示，治疗一年后，tezepelumab在控制哮喘方面比安慰剂效果更好。

        瑞士信贷预测：60%的成功机会，预计在2022年推出，2023年全球年销售额12.3亿美元。

        医生观点：tezepelumab在降低哮喘恶化率方面的II期疗效非常具有吸引力，重要的是，该药在广泛的重度不受控哮喘患者中治疗52周均表现出显著疗效，不论患者血液嗜酸性粒细胞计数如何。

        3、filgotinib——类风湿性关节炎/克罗恩病，III期

        临床研究发现：filgotinib有望成为JAK抑制剂类别中紧随辉瑞重磅药物Xeljanz之后的下一个主要的重磅产品。目前，filgotinib已在1600多例类风湿性关节炎和克罗恩病患者中进行了测试。最近的III期结果显示，该药在一组不能耐受生物疗法的难治性患者中达到了主要终点和全部次要终点。

        瑞士信贷成功概率预测：80%的成功机会，预计在2020年推出，2022年全球年销售额13.6亿美元。

        inThought评论：filgotinib是一种JAK抑制剂，拥有非常强劲的II期临床结果，不仅显示出良好的疗效，而且显示出非常干净的安全性特征。这一点非常重要，因为安全性一直是JAK抑制剂类抗炎药的一个大问题。

        医生观点：如果安全概况持续超越辉瑞Xeljanz，那么吉利德filgotinib有潜力成为类风湿性关节炎临床治疗中的首选药物。

        本报告中描述的新药基于与全球市场调研机构及新药研发情报机构的咨询，对特色产品的分析包括了最新的临床数据、收入预测、预计上市时间以及截至2018年10月下旬的成功可能性。(新浪医药编译/newborn)

        文章参考来源：The 2019 pipeline report: Changing the treatment paradigm