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依据《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》，合适的甘油三酯（triglyceride，TG）水平为空腹状态＜1.7mmol/L。TG≥1.7mmol/L且＜2.3mmol/L为边缘升高，TG≥2.3mmol/L且＜5.6mmol/L为升高，而TG≥5.6mmol/L则为重度升高。也有学会将10mmol/L或11.4mmol/L作为TG重度升高的节点。在我国，2010年流行病学调查提示，高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia，HTG）患病率达11.4%，而在服用他汀治疗3个月以上的血脂异常患者中，仍有较多患者TG水平不达标。欧洲2016年的数据提示，约27%的成人TG水平高于2.0mmol/L。 HTG的病因较多，可分为原发性和继发性。原发性主要为基因突变导致的血脂异常，如较为常见的家族性高甘油三酯血症，以及较为罕见的脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）缺陷症等。继发性HTG可由某些疾病（甲状腺功能减退症、2型糖尿病、自身免疫疾病、肾脏疾病等）、药物（β受体阻滞剂、糖皮质激素、他莫昔芬、雌激素、蛋白酶抑制剂等）、怀孕、饮酒或不健康的饮食方式引起。 一、高甘油三酯血症破坏心血管 日益被实锤 （一）体内TG的代谢过程 TG为疏水性，需要与蛋白结合成脂蛋白微粒才能在血液中运输。血浆中TG主要存在于富含TG的脂蛋白中（triglyceride-rich lipoproteins，TRL），如乳糜微粒（chylomicrons，CM）、极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）及其残粒。食物来源的TG在肠上皮细胞中与载脂蛋白（apolipoprotein，apo）B-48结合，组成乳糜微粒。乳糜微粒是最大的脂蛋白微粒，其中80%～95%为TG，经由淋巴管运送至胸导管，最后进入血液循环。血液中乳糜微粒迅速被LPL水解为游离脂肪酸及乳糜微粒残粒。内源性TG由肝细胞以脂肪酸及丙三醇为底物合成，与apoB100结合后形成VLDL。VLDL被肝细胞分泌后与apoCⅠ、apoCⅡ、apoCⅢ及apoE结合，并在血浆中被LPL水解为更小的VLDL微粒及中间密度脂蛋白（intermediate-density lipoprotein，IDL）。一部分IDL会被肝细胞摄取并代谢，另一部分IDL在血液中被LPL及肝脂酶进一步水解为低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）微粒。 当血浆TG水平升高时，胆固醇酯转移蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CEPT）及LPL被激活。CEPT将VLDL及IDL微粒中的TG转移至LDL微粒中，后者被肝脏LPL水解。在这一过程中，较大的LDL微粒会被转化为数量更多、小而致密的LDL微粒（sd LDL），其不易被肝脏代谢，从而沉积于血管壁，导致动脉粥样硬化的发生。 值得注意的是，TRL中的apoB蛋白被证明具有致动脉粥样硬化作用。所有包含apoB的脂蛋白直径均小于70nm，因此它们可以直接穿过血管壁的内皮屏障，在血管内膜与细胞外基质相互结合而沉积，最终导致脂质积聚以及粥样硬化。在HTG患者的动脉内膜斑块中可检测到含apoB48及apoB100的脂蛋白，提示了其促粥样硬化作用。2019年欧洲心脏病学会及粥样硬化学会发布的血脂异常管理指南中也着重阐述了apoB的这一作用。 （二）TG与心血管风险的相关研究 对于HTG是否会增加心血管风险，早期的研究存在争议。一项纳入了29项研究的荟萃分析提示，血浆TG的浓度和冠心病风险相关。我国一项纳入了30378人、随访15年的大型多省市队列研究也发现，HTG对于冠心病具有预测价值。而北美一项随访了12年的研究则表明，血浆TG浓度与冠心病风险并非独立相关。 近年来，越来越多的流行病学及基因学研究找到了TG或TRL升高增加心血管风险的新证据。哥本哈根心脏研究发现，非空腹TG水平的升高与心肌梗死、缺血性心肌病以及全因死亡的风险相关。一项纳入了86476人的韩国队列研究提示，TG水平的升高与所有心血管事件、主要心血管事件及主要缺血性心脏病事件独立相关，这一相关性在非肥胖、不合并糖尿病、血压正常的人群中更明显。并且，在使用他汀控制低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的人群中，TG不达标的患者仍具有较高的心血管风险。在对dal-OUTCOME研究（97%患者使用他汀）及MIRACAL研究的阿托伐他汀治疗组患者的荟萃分析发现，在急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）使用他汀治疗的背景下，TG与ACS患者的长短期心血管风险均密切相关。2016年的一项研究表明，在已接受降脂治疗的患者中，即使LDL-C控制达标，TG＞2.3mmol/L仍与冠状动脉斑块进展相关。2014年一项纳入13个国家，2535例2型糖尿病合并糖尿病肾病或糖尿病视网膜病变的患者及3683例对照患者的病例对照研究发现，在LDL-C控制良好的情况下，HTG及低高密度脂蛋白胆固醇血症与糖尿病肾病的发生相关，提示了TG也可能会增加微血管风险。 基因研究则为TG/TRL与心血管风险提供了更多的因果证据。孟德尔随机化研究是一种遵循“亲代等位基因随机分配给子代”的孟德尔遗传规律，使用基因型作为工具变量来推断表型与疾病之间的关联的研究方法。一项纳入17个研究、62199人的孟德尔随机研究提示，TG水平与冠心病风险存在因果关系。针对TG代谢的关键酶LPL的调控基因ANGPTL4的研究发现，携带该基因E40K突变位点的人群TG较未携带该位点的人群降低13%，冠心病风险降低19%。上述研究均表明TG/TRL可增加心血管风险。 （三）TG/TRL增加心血管风险的机制 研究发现，TG/TRL对血管内皮功能具有损伤作用，而内皮功能受损是动脉粥样硬化病理生理过程的第一步。2016年日本的一项纳入4887例参与者的研究中，使用肱动脉血流介导的血管扩张功能（flow-mediated vasodilation，FMD）法来评价内皮功能，结果提示血浆TG水平大于98.4mg/L，在校正了年龄、性别、心血管危险因素后与低水平的FMD值独立相关，提示HTG对于内皮功能障碍具有促进作用。这可能与TG影响了血管内皮释放一氧化氮以及上调活性氧造成组织损伤相关。并且，如前所述，乳糜微粒及VLDL残粒的直径较小，可穿透血管内皮屏障到达血管内膜并沉积。这些残粒中富含TG及胆固醇酯，可被动脉巨噬细胞吞噬，形成富含脂质的泡沫细胞，这是粥样硬化斑块形成的基础之一。HTG还可促进一些炎症因子及细胞素的释放，如白介素1β、肿瘤坏死因子α、细胞间黏附因子1，进一步参与动脉粥样硬化的形成。 二、高甘油三酯血症：治疗药物大盘点 生活方式干预对于HTG的改善具有较好的作用，包括合理饮食结构的调整、减轻体重、坚持体育锻炼、戒烟与戒酒。在纠正引起HTG的继发因素和诱因，并改善生活方式后若TG水平仍不达标，需要启动药物治疗。 （一）贝特类药物 贝特类药物通过激动PPARα降低TG、升高HDL-C水平。FIELD研究表明，在基线未使用他汀的2型糖尿病患者中，非诺贝特可以降低总心血管事件的风险。在临床上，贝特类药物通常与他汀类药物联用以改善血脂、降低心血管风险。有研究发现，对于混合型血脂异常患者，非诺贝特和辛伐他汀联合治疗18周与辛伐他汀单药治疗相比，联合治疗对血脂谱的改善程度更显著，可使TG下降达43.0%，VLDL-C、非HDL-C和LDL-C分别下降49.1%、35.3%和31.2%，并能使HDL-C升高18.6%。在ACCORD研究中，对于HTG伴低HDL-C的2型糖尿病患者，非诺贝特联用辛伐他汀较单用辛伐他汀可显著降低心血管死亡、心梗及卒中的发生。并且，在贝特类药物中，非诺贝特具有较好的安全性，FIELD研究及ACCORD研究均表明，非诺贝特与他汀类药物联用不增加肌病的风险。因此，我国2017年《高甘油三酯血症及其心血管风险管理专家共识》中推荐对HTG的心血管病高危患者在他汀基础上加用非诺贝特。近年来，新型PPARα选择性激动剂Pemafibrate被报道具有较好的改善PRL的作用。PROMINENT研究旨在阐明该药对2型糖尿病合并HTG及低HDL-C患者心血管结局的影响，目前正在进行中。该研究将为贝特类药物是否可降低心血管风险提供新的依据。 （二）n-3脂肪酸 n-3脂肪酸主要包括二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）及二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）。高纯度的EPA或DHA与他汀或贝特类药物联用可降低TG 30%～40%。而n-3脂肪酸对于心血管结局的作用仍存在争议。一项纳入79例研究的荟萃分析表明，n-3脂肪酸不能降低全因死亡及心血管事件的发生，仅可轻度降低冠心病事件风险。ASCEND研究结果也提示，在不合并动脉粥样硬化的2型糖尿病患者中，使用n-3脂肪酸在7.4年的中位随访年限中并不能降低严重血管事件的风险。而刚刚结束的REDUCE-IT研究纳入了约8000例已使用他汀治疗、具有心血管风险的HTG患者，发现每日2次、每次服用2g EPA在中位随访年限4.9年的时间中，可将主要心血管事件风险降低25%。这一结果具有里程碑性质，并且基于此结果，2019欧洲血脂异常管理指南中推荐TG水平在1.5～5.6mmol/L的心血管高风险患者在他汀基础上可考虑联用n-3脂肪酸（EPA每日2次，每次2g）（Ⅱa类推荐，B级证据）。值得注意的是，另一项n-3脂肪酸类药物ω-3-羧酸与他汀类药物联用后评估心血管风险的Ⅲ期临床试验STRENGTH研究，在去年年初由于患者的受益可能性很低而被提前终止。因此n-3脂肪酸降低TG是否具有心血管获益，仍需要更多的研究证据。 （三）可降低TG的新型药物 ANGPTL3也是TG代谢的关键酶LPL的调控基因之一。该基因的功能缺失可降低TG水平。近期开发的ANGPTL3单抗evinacumab在Ⅰ期临床试验中可显著降低TG水平。在另一项Ⅰ期临床试验中，ANGPTL3的反义核苷酸在健康人群中显示出较好地改善TG的作用。 ApoC-Ⅲ是与TRL清除相关的脂蛋白。针对该基因的反义核苷酸类药物Volanesorsen的Ⅲ期临床试验发现，该药可以有效降低血浆TG达70%，apoC-Ⅲ降低80%～90%。 Pradigastat是二酰基甘油三酯转移酶1（diacylglycerolacyltransferase 1，DGAT1）抑制剂。DGAT1高表达于小肠上皮细胞，是TG合成的限速酶，因此抑制该酶活性可以抑制TG的合成和分泌，从而达到降低血浆TG的效果。目前该药被获批用于家族性高乳糜微粒血症的患者，常见副作用为胃肠道反应。而另外两家公司则因为胃肠道反应终止了开发DGAT1抑制剂的项目，因此，该药的安全性还需更多的研究证实。 三、各类新药虽能降低TG 能否带来临床获益仍需进一步研究 在有效控制LDL-C防治动脉粥样硬化性心血管疾病的基础上，积极控制TG水平可进一步降低心血管风险。贝特类药物及高纯度n-3脂肪酸类药物可有效降低TG水平，但它们是否可降低患者的心血管风险，仍需更多的临床研究证据。目前，不同作用机制改善TG的新药正在研发，它们的有效性及安全性还需进一步研究明确。 参考文献 [1] 中国胆固醇教育计划委员会. 高甘油三酯血症及其心血管风险管理专家共识[J]. 中国心血管病杂志, 2017, 45(2): 108-115. 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