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钱传云教授:早期诊断肝硬化急性肾损伤 如何用好多种生物标志物

发布时间:2021-07-23 17:34 类别:医学话题 标签: 来源:环球医学网

肝硬化患者在住院期间20%发生急性肾损伤(AKI)[1],当其发生AKI时病死率显著升高[2]。并非所有肝硬化AKI患者都能完全恢复,临床治疗千差万别。鉴别功能性肾损伤[肝肾综合征(HRS)和肾前性肾损伤]与急性肾小管坏死(ATN)是非常关键的。对肝硬化患者,肾损伤的早期识别及诊断显得尤为重要,肾功能的精确评估和肾脏改变的确认是预测治疗可逆性的核心。 一、肝肾综合征病理生理学改变及机制研究新进展 肝硬化AKI的病理生理学是复杂的,而HRS并不是损害肾功能的唯一因素。HRS作为进展期肝硬化的特征,本质是功能性的[3]。HRS的病理生理学改变主要包括循环改变、肾脏因素和全身炎症[4]。 目前,HRS病理生理学改变及机制的相关研究结果有所进展。既往相关研究认为,低灌注导致的神经内分泌改变是大多数进展期肝硬化和HRS的核心机制[5]。最近,Bernardi等[6]提出了全身炎症多器官疾病理论挑战血管扩张理论,认为脓毒症是肝硬化患者AKI的最常见触发因素。没有肝硬化的患者,脓毒症诱导有炎症反应的AKI发生往往是血流动力学、炎症反应和免疫机制共同所致,并且证据正在增加。甚至在没有细菌感染的情况下,伴随全身炎症的肝硬化也与肝病和门脉高压严重程度有关[6]。Wiest等[7]发现,肝硬化发生细菌移位的患者,促炎因子和血管活性因子水平均升高。大多数HRS患者有细菌感染和/或全身炎症反应综合征(SIRS)。约30%的HRS患者有SIRS,没有明确的细菌感染[8]。肾前性氮质血症(PRA)和ATN能解释大多数AKI。由于疗法迥异,所以有必要清楚地区别这些亚组。 二、评估肾脏功能 肾小球滤过率or胱抑素C? 肾小球滤过率(GFR)下降是代表肾功能受损的最常见标志,测定它的金标法是放射活性(125I-酞酸盐)或非放射活性(菊粉)外源性滤过标志物的清除。不过,这些方法耗时、耗费、易偏差。 胱抑素C是一种以固定速度由所有有核细胞产生的低分子蛋白质,几乎完全由肾小球滤过清除。相比血清肌酐(SCr),血清胱抑素C与性别、年龄、肌肉量、炎症和恶性肿瘤无关,且不受血清胆红素水平影响[9, 10]。无论患者有无肝硬化,胱抑素C都是AKI早期标志物[11]。Levitsky等[12]发现,在最终发生AKI的患者中,与血清肌酐相比,观察到血清胱抑素C在较早期出现升高。胱抑素C在AKI早期的改变与透析和死亡的关系比肌酐更密切。 Mindikoglu等[10]的研究已显示,在肝硬化患者中,与SCr为基础的方程式相比,尤其在无论有无腹水,GFR<60ml/(min?1.73m2)时,结合SCr和胱抑素C的方程式能更好地预测GFR。 三、诊断肝硬化急性肾损伤:单一用任何生物标志物均不足 联合使用更佳 1.AKI的分级和亚型:重症医学推出的RIFLE(风险、损伤、衰竭、缺失、终末期肾病)[13]和急性肾功能损伤网(AKIN)分级基于SCr和尿量(UO)的动态改变[14]。2010年,一份专家共识的推出导致由急性透析质量倡议(ADQI)和腹水国际俱乐部(ICA)提出的AKIN标准改编。这一定义已经在针对肝硬化住院患者的几项研究中验证[15, 16]。HRS定义也已修正,罗列于AKI的广义定义下[17]。肾前性亚型约占AKI 2/3,余下约1/3为肾性。肾后性亚型非常少见。对容量扩增的有反应为肾前性。相比较而言,1型HRS定义为对容量扩增没有反应。ATN是肾性AKI最常见的原因。 2.肝硬化AKI生物标志物的角色:AKI亚型的早期确认和早期疾病导向治疗有利于恢复[18]。最具有挑战性的部分之一是从ATN中鉴别出HRS。全身炎症在HRS病理生理中扮演重要角色[19]。血管收缩剂(比如特利加压素和去甲肾上腺素),能改善HRS患者预后,达到约50%的逆转[20]。相对而言,ATN与肾脏器质性改变有关,特征性表现为斑片状区域扁平管状细胞顶部空泡样变性和管腔扩大。AKI始于一种或几种损害导致的功能性改变,长时间缺血性损伤导致功能性改变演变为结构改变,从而成为一组连续性疾病。 3.针对AKI分型的传统标志物:在一般人群中,用于定义AKI亚型的传统工具包括SCr、UO、滤过钠排泄分数(FENa)、滤过尿素排泄分数(FEurea)和超过500mg的蛋白尿。在进展期肝硬化中,所有这些工具都有限,是非特异性的,且敏感性低下。 4.AKI的新型生物标志物:在过去十年,几种新型AKI标志物已经在普遍的肾病和重症监护中评估,得到最广泛的研究。在肾脏中,近端肾小管特别容易暴露于低灌注后缺氧性损伤的区域。无论何种原因,低氧血症导致近端肾小管功能不全,会引起低分子量蛋白质排泄增加。 中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)是一种由包括肾脏、肺、胃和结肠几种脏器产生的小分子蛋白质(25kDa)。在动物模型中,随缺血性或肾毒性损害,在肾脏中的表达显著增加并释放入尿[21, 22]。无论在尿中或血清中,在大量临床情况下NGAL测定均能早期发现AKI。最近,Wong[19]等的研究建议,在所有患者中,用NGAL鉴别AKI病因。与诊断为1型HRS、肾前性氮质血症或CKD的患者相比,诊断为ATN的患者NGAL会显著升高。在1型HRS患者中,合并感染的患者尿NGAL明显较高。有趣的是,Pianta和Verna等在两项研究中均建议尿NGAL升高是肝硬化AKI患者的早期死亡预兆[16, 23]。Ostermann等[24]发现,在AKI期间,尿NGAL水平升高,但是在慢性和急性炎症以及慢性肾病(CKD)时也会升高。肝硬化患者中NGAL升高可以用几种原因解释。首先,最近Macdonald等[25]的研究中已显示脓毒症期间,肝脏合成NGAL增加。其次,即使在ATN中,与HRS和AKI的其他原因相比较,尿NGAL水平较高,有多种原因存在时血浆NGAL水平显然更高。 白介素18(IL-18)是一种随AKI在近端肾小管过度表达,在尿中释放的促炎因子[26]。Belcher等[27]发现,在肝硬化患者中,与非ATN的AKI比较,临床诊断ATN的患者尿IL-18水平显然较高。 肾脏损伤分子(KIM-1)是一种跨膜蛋白质,由缺氧性肾损伤上调。ATN患者中尿KIM-1升高,而在肾前性氮质血症、尿路感染或CKD患者中观察到没有升高。几乎没有研究探索肝硬化和AKI患者的KIM-1[22, 28]。这些研究提示,与其他原因的AKI相比,ATN中尿KIM-1水平升高,提示KIM-1可预测AKI进程[27]。 肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)是一种小型蛋白质,在人类近端肾小管上皮中表达,通过肾小球自由滤过,在近端肾小管重吸收,结合于L-FABP转运至线粒体或过氧化物酶,参与细胞内脂肪酸动态平衡。Doi等[29]在针对人类的研究中,已提示L-FABP作为AKI或脓毒症并发AKI的生物标志物。 血清骨桥蛋白可作为ICU的AKI患者早期死亡的预测,独立于AKI亚型。它是一种广泛表达的细胞因子,在炎症期间上调。近年来,Ariza等[26]发现,肝硬化并AKI的患者,尿骨桥蛋白水平明显较高。临床诊断ATN的患者与其他原因的AKI患者相比,尿骨桥蛋白水平也较高,但是两组间有重叠。 其他肾脏生物标志物包括Toll样受体(TLRs)、β2M、三叶草因子(TTF3)、簇连蛋白、MCP-1和钙结合蛋白等需要在肝硬化中进一步探索。 5.新型标志物的联合运用:新型标志物的联合使用可提高AKI诊断的特异性和准确性。四种特异性肾小管损伤生物标志物NGAL、KIM-1、IL-18和L-FABP是大多数国家的研究工具。它们在尿中出现,表示肾脏管状结构损伤。然而,单独作为肾小管损伤标志物的敏感性和特异性不够高。然而,通过组合这四种生物标志物,诊断ATN的成功率能显著提高。事实上,数值升高的生物标志物越多,患者越可能有ATN而不太可能是AKI的功能性原因。Wong等[19]的研究发现,尿NGAL、IL-18、KIM-1、L-FABP和白蛋白的平均值,随病因不同而明显差异,在ATN的患者中最高。诊断为ATN患者的似然比随生物标志物的数目逐步增加,且高于最佳诊断截断值。2015年,Wong等[22]的一项研究提示,结合血浆骨桥蛋白和TIMP-1水平升高、年龄<57岁和肝移植前没有糖尿病,对从移植后发生不可逆性AKI患者中鉴别出可逆性AKI患者相对准确。 多个尿或血浆生物标志物的联合应用对于AKI的早期识别与预后预测方面具有较大的优势。标志物联合应用的优势包括:与SCr比较,较早期识别肾功能损害;确定涉及AKI的机制;改善预测水平。不过,所有已经实施的比较ATN和其他原因AKI的研究没有组织学确定ATN,这是潜在的偏倚源。所有这些标志物在肾小管损伤时均升高,但是没有一项特别针对肾脏的某一部位。应该检验连续的评估和/或生物标志物结合[14],这有助于肝硬化患者的AKI分型和预测AKI预后[27],但是仍无法获得活检金标准。 肝硬化中肝脏和肾脏的相互作用是复杂的。新型生物标志物可能有助于更好地评估肾功能,阐明涉及的机制和改善预后。针对肝硬化AKI患者,单一使用任何生物标志物均存在不足,而联合使用则能提高诊断特异性和准确性。在肝硬化中仍需要探索和验证多种新型生物标志物组合,以在未来更好地为这类患者的诊疗提供指导。 参考文献 [1] Garcia-Tsao G, Parikh CR, Viola A. Acute kidney injury in cirrhosis[J]. Hepatology, 2008, 48:2064-2077. [2] Belcher JM, Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, et al. Association of AKI with mortality and complications in hospitalized patients with cirrhosis[J]. Hepatology, 2013, 57(2):753-762. [3] Moreau R, Lebrec D. Acute renal failure in patients with cirrhosis: perspectives in the age of MELD[J]. Hepatology, 2003, 37:233-243. [4] Durand F, Graupera I, Gines P, et al. Pathogenesis of hepatorenal syndrome: implications for therapy[J]. Am J Kidney Dis, 2016, 67(2):318-328. [5] Gines P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis[J]. N Engl J Med, 2009, 361:1279-1290. [6] Bernardi M, Moreau R, Angeli P, et al. Mechanisms of decompensation and organ failure in cirrhosis: From peripheral arterial vasodilation to systemic inflammation hypothesis[J]. J Hepatol, 2015, 63:1272-1284. [7] Wiest R, Lawson M, Geuking M. Pathological bacterial translocation in livercirrhosis[J]. J Hepatol, 2014, 60:197-209. [8] Thabut D, Massard J, Gangloff A, et al. Model for end-stage liver disease score and systemic inflammatory response are major prognostic factors in patients with cirrhosis and acute functional renal failure[J]. Hepatology, 2007, 46:1872-1882. [9] Cholongitas E, Shusang V, Marelli L,et al. Review article: renal function assessment in cirrhosis - difficulties and alternative measurements[J]. Aliment Pharmacol Ther,2007,26:969-978. [10] Mindikoglu AL, Dowling TC, Weir MR, et al. Performance of chronic kidney disease epidemiology collaboration creatinine-cystatin C equation for estimating kidney function in cirrhosis[J]. Hepatology, 2014, 59(4):1532-1542. [11] Belcher JM, Sanyal AJ, Garcia-Tsao G, et al. Early trends in cystatin C and outcomes in patients with cirrhosis and acute kidney injury[J]. Int J Nephrol, 2014, 2014:708585. [12] Levitsky J, Baker TB, Jie C, et al. Plasma protein biomarkers enhance the clinical prediction of kidney injury recovery in patients undergoing liver transplantation[J]. Hepatology, 2014, 60:2017-2026. [13] Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, et al. Acute Dialysis Quality Initiative workgroup. Acute renal failure–definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group[J]. Crit Care, 2004, 8:R204-R212. [14] Leite TT, Macedo E, Pereira SM, et al. Timing of renal replacement therapy initiation by AKIN classification system[J]. Crit Care, 2013, 17:R62. [15] Wong F, Murray P. Kidney damage biomarkers: Novel tools for the diagnostic assessment of acute kidney injury in cirrhosis[J]. Hepatology, 2014, 60(2):455-457. [16] Verna EC, Brown RS, Farrand E, et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin predicts mortality and identifies acute kidney injury in cirrhosis[J]. Dig Dis Sci, 2012, 57:2362-2370. [17] Belcher JM, Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, et al. Association of AKI with mortality and complications in hospitalized patients with cirrhosis[J]. Hepatology, 2013, 57:753-762. [18] Kashani K, Kellum JA. Novel biomarkers indicating repair or progression after acute kidney injury[J]. CurrOpinNephrolHypertens, 2015, 24:21-27. [19] Wong F. The evolving concept of acute kidney injury in patients with cirrhosis[J]. Nat Rev GastroenterolHepatol, 2015, 12:711-719. [20] Sanyal AJ, Boyer T, Garcia-Tsao G, et al. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenalsyndrome[J]. Gastroenterology, 2008, 37:1360-1368. [21] Mishra J, Mori K, Ma Q, al. Amelioration of ischemic acute renal injury by neutrophil gelatinase-associated lipocalin[J]. J Am SocNephrol, 2004, 15:3073-3082. [22] Wong F, Leung W, Al Beshir M, et al. Outcomes of patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome type 1 treated with liver transplantation[J]. Liver Transpl,2015,21:300-307. [23] Pianta TJ, Peake PW, Pickering JW, et al. Clusterin in kidney transplantation: novel biomarkers versus serum creatinine for early prediction of delayed graft function[J]. Transplantation, 2015, 99:171-179. [24] Ostermann M, Joannidis M. Biomarkers for AKI improve clinical practice: no[J]. Intensive Care Med, 2015, 41:618-622. [25] Macdonald SP, Stone SF, Neil CL, et al. Sustained elevation of resistin, NGAL and IL-8 are associated with severe sepsis/septic shock in the emergency department[J]. PLoS One, 2014, 9:e110678. [26] Ariza X, Sola E, Elia C, et al. Analysis of a urinary biomarker panel for clinical outcomes assessment in cirrhosis[J]. PLoS One, 2015, 10:e0128145. [27] Belcher JM, Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, et al. Urinary biomarkers and progression of AKI in patients with cirrhosis[J]. Clin J Am SocNephrol, 2014, 9:1857-1867. [28] Qasem AA, Farag SE, Hamed E, et al. Urinary biomarkers of acute kidney injury in patients with liver cirrhosis[J]. ISRN Nephrol, 2014, 2014:376795. [29] Doi K, Noiri E, Maeda-Mamiya R, et al. Urinary L-type fatty acid-binding protein as a new biomarker of sepsis complicated with acute kidney injury[J]. Crit Care Med, 2010, 21:2037-2042. 钱传云教授 钱传云,男,教授,博士生导师。现于昆明医科大学第一附属医院任急诊科科主任职位、急诊与危重病教研室主任。 长期以来主要从事危重病医学、急诊医学临床、科研、教学工作,在围手术期内环境紊乱、重症患者的镇痛和镇静、重症感染、高血压脑出血的综合救治、呼吸治疗等领域有独特见解,并获多项研究成果。 钱传云教授先后获得云南省卫生科技成果一等奖;云南省科学技术进步成果三等奖;两次获云南省科技进步三等奖;云南省科协第二届优秀论文一等奖;昆明医科大学第二批骨干教师、优秀教师、三育人先进个人、优秀教研室主任、昆明医科大学教学名师等奖项。2007年入选省级学科带头人后备人才;2009年入选卫生部全国卫生应急先进个人;2011年入选云南省卫生应急先进个人;2012年被云南省人民政府遴选为云南省中青年学术和技术带头人。 来源:人民卫生出版社《临床知识》约稿 作者:钱传云教授,昆明医科大学第一附属医院急诊医学科主任;王锦,吴海鹰 编辑:环球医学资讯常路