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相关概念及方法

    药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）也可称之为药物释放支架，通过包被于金属支架表面的聚合物携带药物，当支架置入血管内病变部位后，药物自聚合物涂层中通过洗脱方式有控制地释放至心血管壁组织而发挥生物学效应。目前上市的药物洗脱支架有雷帕霉素（rapamycin）洗脱支架和紫杉醇（paclitaxel）洗脱支架，均通过抑制平滑肌细胞过度增生而预防支架内再狭窄。涂层支架（coated stent）通过不同方式将某些金属、药物或聚合物包被在金属支架表面，从而改变其表面特性，减少血栓形成减轻平滑肌细胞增生反应或增加X线下的可视性。曾经使用过的涂层有金涂层、铂涂层、碳化涂层、磷酸胆碱（PC）涂层等。也有药涂层支架如肝素涂层支架，涂层支架中的肝素主要在支架表面起作用，减少血栓形成，并非可控制性地释放至血管壁组织之中，不同于药物洗脱支架。

    根据涂层材料的作用不同，Heinrich等将支架涂层分为被动涂层和主动涂层。被动涂层是指具有良好生物相容性的材料涂覆在支架表面，作为屏障而减少支架的不良作用；主动涂层是指支架涂层携带药物直接抑制内膜的增生。支架涂层方法分为浸泡法、包裹法、共溶法和接肢法四种。浸泡法是指直接将支架放入药物溶液中使其带药;包裹法是指将支架在药物溶液中浸泡后再以涂层材料对支架涂层修饰；共溶法是指将药物与涂层材料在同一溶剂溶解后对支架涂层;接肢法是指先以涂层材料对支架涂层，然后药物通过其官能团与涂层材料官能团反应，从而将药物连接在支架上。

涂层材料研究

    支架涂层材料主要有以下三类：

    ①无机材料涂层支架。包括类金刚石（diamond-like stent，DLC）、碳化硅Sic（silicon carbide）、陶瓷、碳分子等涂层支架。裸金属支架表面电位较高，可导致吸附负离子如血小板以及纤维蛋白原，较易引起血栓的形成。研究表明，血栓的最初形成是由于血浆蛋白的电荷向金属转移引起的。因而理论上无机材料涂层可作为屏障减少金属支架与血液的接触，从而提高支架的生物相容性。体外实验证实，类金刚石涂层支架可抑制血小板活化和血栓形成，当涂覆了DLC的血管支架暴露在流动的富含血小板的血浆中时，几乎没有血小板的聚集和离子的释放。但在动物实验中，观察支架植入后6周内膜的增生情况，却发现其与无涂层支架没有显著差别。研究表明，碳化硅涂层支架具有良好的血液相容性；可降低血小板和白细胞的黏附和活化。一个多中心非随机临床研究发现无论一般、复杂（B2和C级）还是高危（AMI、小管径、再通的慢性完全闭塞、隐静脉桥、冠状动脉同种移植血管疾病）病变植入碳化硅涂层支架，急性和亚急性支架血栓形成率都较低，6个月再狭窄率亦低。但另有研究表明支架植入19周和81周后，在降低血管内再狭窄率方面，Sic涂层支架与无涂层支架在统计学上无显著差别。陶瓷是一种新型的用于支架涂层的无机材料，已在动物实验中证实其有较好的生物相容性，并且用该材料涂层支架携带免疫抑制剂——tacrolimus，可显著抑制兔颈动脉内膜增生。用于临床的Carbostent碳涂层支架， turbastratic碳涂层，临床试验显示在一些相当高危的病人中也能预防支架血栓形成和再狭窄。无机涂层存在着比较脆的特点，在支架撑开时易断裂而从支架脱落形成局部腐蚀点，而且无机涂层大多较硬容易引起血管壁的损伤。目前仅限于试验阶段，临床尚未推广使用。

    ②高分子材料。近年来完全由高分子材料制作的血管支架的研究得到了很多研究者的重视，被认为是非常具有潜力的血管支架制作材料。通过高分子支架携带药物，局部药物浓度是口服的10倍。目前局部携带药物主要有：雷帕霉素、紫杉醇、肝素、水蛭素，多肽（peptide）等。一般分为两类:可生物降解型与不可降解型。可生物降解型材料可增加支架的生物相容性，又可作为药物载体，随着材料的降解而药物得以释放。Van der Giessen等研究证实聚乳酸聚乙醇酸共聚物（PLGA），聚己内酯（PCL）， β-羟丁酸与戊酸酯共聚物（PHBV），聚原酸酯（POE）、环氧乙烷/聚对苯二酸丁二醇（PEO/PBTP）五种可生物降解的聚合体在动物体内可引起炎症反应和内膜增生。该类材料多用于携带药物以防止再狭窄。不可降解型包括磷酸胆碱、聚氨酯（PUR）等，显示了较好的应用前景。含磷酸脂基的高分子化合物在血管支架涂层的研究中受到了研究者的重视，其代表化合物便是磷酸胆碱（phosphorylcholine，PC）。研究表明PC涂层支架具有良好的生物相容性，不仅能降低血小板活性，减少血栓形成，而且不激活内皮细胞，无明显炎症反应。几个较大型的多中心随机/非随机化临床试验均显示PC涂层支架用于普通的，甚至复杂高危的冠脉病变都是可行、安全和有效的;短中期临床结果均令人满意，相关血管再狭窄率可降低至6.1%。

    利用高分子材料作为药物载体的载药方式因为其载药量有限和分布不均匀以及因高分子材料的使用而增加支架壁厚引起的不良后果，现已被证实，而且药物的长期保持及远期疗效不明确。而直接将药物涂布于支架上因其初期释放的“风暴效应”不能产生明显的预防再狭窄的效果。高分子涂层血管支架面临的问题一是涂层与金属基体界面结合力问题，结合力不好易导致涂层脱落；在支架撑开时涂层可能受到损坏；二是否能够长期的保持其生物相容性；三是对生物可降解高分子支架来说，支架的降解速率和新生细胞的生长也是一个很重要的问题；四是电磁波难以透过高分子也限制其临床应用，因此高分子血管支架的应用还需要做许多工作。

    ③蛋白质。见于报道的有明胶、32P胶体磷酸铬、血浆等，作为携带药物、放射性物质或转基因的载体，仅见于动物试验。此外，国内倪氏等研究提出利用介电泳的原理将载药纳米颗粒直接自组装于支架的方法，可以保持同样的药量而不会对支架杆截面产生明显影响，同时利用纳米颗粒的可控释特性以期控制药物的释放过程而达到近期和远期防治再狭窄的目的。