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序论

尽管目前对于肝硬化腹水的发病机理并未完全明确，但现有的多数证据表明这是由于机体对动脉血管扩张特别是内脏血管床扩张的一种调节反应。由于门脉高压导致内脏微循环明显异常，使得体液在腹腔积聚。腹水常并发于肾功能的异常，如不能排出多余水分以及肾血管的收缩，这会导致稀释性低钠血症和肝肾综合征（HRS）的发生。由于晚期肝硬化常并发感染，所以机体对感染防御机制的异常与腹水的存在最终会导致腹水的自发感染，也即常称为“自发性细菌性腹膜炎（SBP）”的并发症。
本章的目的在于依据现有证据讨论肝硬化腹水、肝肾综合征和自发性细菌性腹膜炎各种治疗措施的有效性。

一、腹水

多数证据表明，肝硬化时钠潴留以及随后出现的腹水和外周水肿，是由于在机体对系统循环紊乱所做出的调节反应过程中，激活神经体液因子影响肾脏而造成的。最初由于窦周隙门脉高压造成内脏血管扩张，进一步引起血液异常分布，有效动脉血流量减少，进而激活血管收缩调节反应和肾的潴钠调节反应。
肝硬化腹水的发病机制及相关治疗


（一）限钠

依据现有证据可以得出，对于轻度钠潴留的患者限制其饮食中的钠可能是不必要的，而对于那些有明显钠潴留的患者他们对利尿剂的排钠反应要差，因而限制他们每日饮食中的钠摄入量在40-80 mmol可能有助于消除水肿，延缓腹水的再次形成。不推荐更加严格的限钠措施（<40mmol/天），因为这样不易使患者接受并可能会影响他们的营养状况。

（二）治疗性腹腔穿刺术

随机试验表明，治疗性穿刺与利尿剂相比较，前者见效更快，药物副反应的发生率更低。而且，治疗性穿刺可以缩短住院时间，更具有费用效益的优势。因而对于那些对利尿剂反应差的患者不应限制治疗性穿刺术的应用，而对于所有大量腹水的患者而言这应作为治疗的一种选择方法。
大量减少腹水常伴随循环功能障碍，表现为有效血容量的不足。目前对于防止循环功能障碍唯一有效的方法就是进行扩容。随机试验表明白蛋白比其它的扩容剂（如右旋糖酐）更能有效预防循环功能障碍，尽管如此，试验并没有发现在应用白蛋白和其它扩容剂治疗的患者之间其生存期存在差异。
肝硬化大量腹水的推荐处理方案


（三）利尿剂

在临床实践中，常联合应用醛固酮拮抗剂和袢利尿剂进行治疗。有两种推荐的治疗方案，一种是醛固酮拮抗剂逐渐加量（通常螺内酯可到400mg/天），如果缺乏反应，再加用袢利尿剂（速尿最大用量可到160mg/天）；第二种是从一开始两种药就联合应用。这两种方法在疗效和不良反应发生率方面无明显差别。利尿剂对于80-90%的病人治疗腹水是有效的，如果不算肝肾综合征在内则可达到95%，其他的病人要么对利尿剂治疗无反应，要么是由于药物的副作用而不能加大剂量治疗，这种状况称为“顽固性腹水”。尽管利尿剂的部分并发症可能与利尿剂治疗无关，而是由于晚期肝病引起，然而通过治疗性穿刺术无疑会减少并发症的发生。
目前对于住院的肝硬化大量腹水的患者，由于治疗性穿刺术改变了以往单纯应用利尿剂治疗的方法，因此肝硬化患者应用利尿剂的指征已限于：1、轻度腹水或是对于大量腹水的患者而言由于腹膜粘连而使穿刺术治疗失败；2、无腹水的外周浮肿；3、在治疗性穿刺后防止腹水复发。

（四）腹腔静脉分流术

由于易并发严重的副反应，易发生堵塞以及对预后无改善，已经逐渐少用并被新的方法所取代，如TIPS。

（五）TIPS

对于静脉曲张破裂出血以及腹水的患者，应用TIPS治疗会使利尿剂排钠反应增加，多数病人腹水消退。大量研究表明TIPS对于阻止肝硬化顽固性腹水的复发是有效的，其不利的一面在于分流道的狭窄、堵塞和肝性脑病，其它少见的还有肝功能减退（常为暂时性的）、溶贫和心衰。几项对比TIPS和腹腔穿刺大量放腹水联合静脉输注白蛋白治疗肝硬化腹水的随机试验表明
1、TIPS更能有效预防腹水的复发，然而这并不能改善肾脏对钠的代谢，大部分TIPS术后的病人仍需限钠的接受利尿剂治疗；
2、TIPS降低发生Ⅰ型肝肾综合征的危险；
3、TIPS明显增加发生肝性脑病的危险，并不明显减少肝硬化其它并发症的发生，如消化道出血，SBP；
4、TIPS术后发生狭窄和堵塞的比率较高，需要经常接受介入治疗以保持通道通畅；
5、尽管TIPS更能有效控制腹水并减少住院时间，相对于重复腹腔穿刺放腹水联合静脉输注白蛋白治疗而言，TIPS并不能改善病人的生活质量；
6、TIPS的治疗费用远比后者高；
7、TIPS相对于后者来说并不能提高总体生存率。
肝硬化顽固性腹水的推荐处理方案


（六）肝移植

尽管没有对比肝移植和传统方法治疗肝硬化腹水的试验结论，但接受肝移植术的肝硬化患者其5年生存率可达到70-80%，远高于未接受移植手术的肝硬化腹水患者20%的5年生存率。随着对肝硬化腹水自然病史的逐步认识，一些有关生存率的预测性因子可用来判定哪些病人适宜接受肝移植手术：1、肾脏排水能力下降（以20ml/Kg的量静脉输注5%的葡萄糖后，尿量小于8ml/min）；2、自发性稀释性低钠血症（血钠低于130mmol/L）；3、平均血压过低（在不用利尿剂治疗时平均动脉血压<80mmHg）；3、肾小球滤过率下降（在不用利尿剂的情况下甚至是轻度下降，血清肌酐水平在1.2mg/dl和1.5mg/dl之间）；4、明显钠潴留（在不用利尿剂及适度限钠后，尿钠排泄<10mmol/天），对于存在以上一个或者多个因素的病人而言，他们的预期生存率较低，应到肝移植中心进行评价决定是否接受肝移植手术。

二、肝肾综合征

肝肾综合征的诊断


长期以来，除了肝移植外没有更有效的治疗手段。最近提出了几项新的有效的治疗方法：

（一）血管收缩剂

一项关于特利加压素治疗肝肾综合征的安全性和有效性的随机试验发现：
1、应用特利加压素0.5-2mg/每4-6小时静脉输注，可使50-75%的病人血肌酐由治疗前的水平降至1.5mg/dl以下；
2、一般应用时间为持续到血肌酐水平降至1.5mg/dl以下或最多应用15天，尚不清楚血肌酐水平降至1.5mg/dl以下继续应用是否对改善肾功能有益；
3、对药物有反应者一般在首剂12-24小时内尿量增加，而肾小球滤过率常数天后才会升高，部分患者尿钠排除增加，血钠浓度有改善甚至恢复正常；
4、对于静脉输注白蛋白是否提高特利加压素改善肾功能的作用需要进一步试验证实；
5、研究发现在治疗撤退后肝肾综合征的复发并不多见（约为15%），而且再次治疗治疗仍有效；
6、由于局部发生缺血的副作用需要中止治疗的比率为5-10%；
7、尚无证据证明特利加压素对于肝肾综合征的预后有益，但可以观察到对特利加压素治疗应答者其生存期较无应答者为长；
8、以上观察结果均来自于Ⅰ型肝肾综合征患者，而对于Ⅱ型肝肾综合征患者是否有益需要进一步确认。

（二）TIPS

有关TIPS对于Ⅰ型肝肾综合征患者是否有效的报告有限，有报告其可以改善该类患者的肾功能。尚无关于TIPS对比血管收缩剂在Ⅰ型肝肾综合征中疗效对比的报道。目前尚无专门的研究来评价TIPS在Ⅱ型肝肾综合征中的疗效，但在一项包括一组患有顽固性腹水和Ⅱ型肝肾综合征患者的随机试验的研究中指出TIPS可以降低腹水的复发率，并能减少由Ⅱ型肝肾综合征进展为Ⅰ型肝肾综合征的危险，但相对于反复穿刺加输注白蛋白一组并不能提高生存率。

（三）其它治疗

在许多中心应用血液透析治疗Ⅰ型肝肾综合征，特别是对于准备进行肝移植的患者，目的是为了预防急性肝衰竭的并发症以及使患者在肝移植前得以生存。然而并未发现这对Ⅰ型肝肾综合征有明显的益处，这些病人在血液透析中的并发症是比较普遍的，如动脉血压过低、出血和感染；另一方面，需要进行肾脏替代治疗的临床和生化特征如心衰、呼衰、严重酸中毒和高钾血症并不常见，至少是在Ⅰ型肝肾综合征的早期并不常见。因此需要对血液透析在肝肾综合征中的作用进行再评价，可能其会作为那些对血管收缩剂无反应患者的二线治疗措施。最近有报道MARS（分子吸附再循环系统）可以改善肝肾综合征患者的肾功能，提高生存率，但仍需进一步证实。
血管收缩剂以外的其它药物治疗肝肾综合征的有效性并未得到证实。

（四）肝移植

对于无禁忌症的患者而言肝移植是肝肾综合征患者唯一确定的治疗方法，即使是对于血管收缩剂或TIPS完全有反应的患者而言，他们的预后仍较差，其中位生存期只有2个月。依据MELD评分系统，肝肾综合征的患者应在短期内接受肝移植手术，在等待肝移植的过程中，应尽可能使用血管收缩剂。

三、稀释性低钠血症

晚期肝硬化由于肾脏排泌水的能力下降常出现稀释性低钠血症，这常在有严重钠潴留的腹水患者发生，其中大部分对利尿剂反应差或无反应。对于自发的稀释性低钠血症临床并无有效治疗方法。限制液体摄入对于阻止血钠浓度的进一步降低是有效的。从病理生理角度而言，高张盐水并不是有益的，因为这时患者的总的钠量和细胞外液量是增加的，这常常会加重腹水和水肿，而对于血清钠的浓度仅有轻度的改变，因而是不推荐应用的。
最近已经研究出口服有效的选择性的抗利尿激素V2受体拮抗剂。在肝硬化稀释性低钠血症的患者应用该药可以选择性的拮抗抗利尿激素在肾脏的作用，增加水的排泌，使水平衡恢复，血清钠浓度正常。目前，几项Ⅱ期临床研究证实该药能明显增加尿量和自由水的清除率，减少尿渗透浓度，提高血钠浓度。经过7天治疗50%的患者血钠正常，而安慰剂组无血钠的升高。对于该药仍有许多问题如安全性、耐受性、药物相互作用等需进一步研究。

四、自发性细菌性腹膜炎

自发性细菌性腹膜炎是肝硬化腹水常见的也是严重的并发症，自发性细菌性腹膜炎主要由源于肠道的G-杆菌感染引起，特别是大肠埃希氏菌。然而G+球菌特别是葡萄球菌越来越多地被分离出来，主要是在住院病人中。自发性细菌性腹膜炎的诊断主要依据腹水中多形核细胞计数大于250/mm3，其临床表现差别很大，从完全没有症状到典型的腹膜炎表现。基于以上原因以及其较高的发生率，所有因腹水住院的肝硬化患者、有大量腹水的门诊病人、有腹膜或全身感染表现的住院病人（如腹部压痛、反跳痛、肠梗阻、发热、WBC升高、休克等）、肝性脑病、肾功能减退者均应当排除自发性细菌性腹膜炎。肝硬化胸水患者也有可能会发生自发感染，其病原学类似于自发性细菌性腹膜炎，应该用相似的方法处理。

（一）治疗

不论何时只要腹水中多形核细胞计数大于250/mm3，在获得微生物培养结果之前就应当进行抗生素治疗。对于最初的经验性治疗，第三代头孢菌素是首选用药，通常90%患者的感染会消退。阿莫西林-克拉维酸与三代头孢菌素相比同样有效。喹诺酮类口服也是有效的，可作为除严重病人（如感染性休克、严重的肾衰竭）或由于严重并发症（如胃肠道出血或梗阻）影响吸收情况以外时的可以选择的一种方法。由于在医院中G+细菌的检出率正在增加，因而这时经验性的治疗应包括针对这些细菌特别是金黄色葡萄球菌的抗生素，直到腹水或血培养的结果得出后再作调整。应当持续到所有感染的表现完全消失以及腹水多形核细胞计数低于250/mm3再停止抗生素的使用。
肾功能衰竭是自发性细菌性腹膜炎最常见和最严重的并发症之一，通过联合白蛋白和抗生素的使用可以有效地进行预防。联合白蛋白和抗生素治疗的病人其肾衰的发生率明显低于单用抗生素治疗者。
在上世纪八、九十年代，大多数文献报道自发性细菌性腹膜炎的住院死亡率大约为30%，其中应用静脉白蛋白输注进行治疗的其死亡率降至15%。自发性细菌性腹膜炎患者最重要的生存预测因子就是感染过程中出现的肾功能衰竭，由自发性细菌性腹膜炎恢复的病人其长期预后是差的，这些病人应进行肝移植的评价。自发性细菌性腹膜炎的复发非常常见，而且也是病人的主要死因。
自发性细菌性腹膜炎推荐处理方案


（二）预防

某些因素可以增加发生自发性细菌性腹膜炎的可能，其中包括：消化道出血、腹水蛋白浓度低、晚期肝衰竭（血清胆红素明显升高和/或凝血酶原时间明显延长）、曾有自发性细菌性腹膜炎的病史。防治自发性细菌性腹膜炎应用的抗生素应当选择性的作用于肠道，可以杀灭需氧的G-细菌，而不影响需氧的G+细菌和厌氧菌。在消化道出血的病人，与未接受预防性抗生素治疗的患者相比，短期应用诺氟沙星会明显减少自发性细菌性腹膜炎或菌血症的发生。几项关于消化道出血的病人预防性应用抗生素的研究得出可使发生自发性细菌性腹膜炎的危险性下降9-23%。Meta分析结果提示消化道出血的病人预防性应用抗生素不仅可以预防感染还能提高生存率。腹水蛋白含量低（<10-15g/L）的病人有较高发生自发性细菌性腹膜炎的危险，对于他们预防性的应用抗生素可能会有效地预防自发性细菌性腹膜炎的首次发生，这需要长期随访的大样本随机对照实验进一步证实。