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在改善生活方式的基础上，应用了足量且合理联合的 3 种降压药物（包括利尿剂）后，血压仍在目标水平以上时，称为难治性高血压。慢性肾病（CKD）是与难治性高血压相关的最常见合并症之一。慢性肾病患者难治性高血压发病率增加，而且恶化难治性高血压患者预后。

近期，来自法国南锡的 Rossignol 博士等在 the Lancet 杂志上发表一篇题为《难治性高血压和慢性肾病的双重挑战》的综述，本文主要介绍慢性肾病合并难治性高血压患者的治疗。

慢性肾病患者降压治疗目标是降低血压，减少心血管风险并延缓肾病进展。治疗上通常需要联合多种针对不同病理生理机制的降压药物，从而使血压达标。另外，需要根据是否存在心血管或其它系统合并症，年龄，性别，种族，是否出现蛋白尿，肾小球滤过率水平，药物之间相互作用以及慢性肾病程度等因素个体化制定降压方案（不同指南血压控制目标值见表一）。

表一：不同指南针对不同人群血压目标值的设定

指南	无尿微量白蛋白或蛋白尿 CKD 患者血压目标值（mmHg）	有尿微量白蛋白或蛋白尿 CKD 患者血压目标值（mmHg）	糖尿病患者血压目标值（mmHg）	老年患者血压目标值（mmHg）
KDIGO	≤ 140/90	≤ 130/80	同非糖尿病患者	无特定目标值
CHEP	<140/90（非糖尿病 CKD 患者） <130/80（糖尿病 CKD 患者）	<140/90（非糖尿病 CKD 患者） <130/80（糖尿病 CKD 患者）	<130/80	≥ 80 岁，收缩压<150
JNC8	<140/90	<140/90	<140/90	≥ 60 岁，<150/90，糖尿病合并 CKD 或单纯 CKD 患者<140/90
JNC7	<130/80	<130/80	<130/80	无特定目标值
ISH/ASH	<140/90	<140/90	<140/90	≥ 80 岁，<150/90，糖尿病合并 CKD 或单纯 CKD 患者<140/90
NICE	<140/90（非糖尿病 CKD 患者） <130/80（糖尿病 CKD 患者）	<130/80	<140/80；若合并肾脏、眼部或脑血管损伤，则<130/80	≥ 80 岁，<150/90
NHFA	<130/80	<125/75	<130/80	无特定目标值
ESC/ESH	收缩压<140	收缩压<130	<140/85	≥ 80 岁，<150/90

慢性肾病合并难治性高血压患者应至少服用三种不同类型降压药物，其中包括一种利尿剂。NICE 指南推荐三种药物包括噻嗪类利尿剂、RAS 系统阻断剂和钙离子通道拮抗剂。治疗第一步是优化目前治疗药物的剂量或予以合适的联合降压方案，第二步是进一步增加降压药物。

第一步：优化目前治疗

1. 限制钠摄入量

一项随机研究显示，慢性肾病 3-4 期且血压控制不良的患者，低钠饮食（100 mmol/d，即 2.4 g 钠/日或 6 g 食盐/日）显著降低血压水平、降压药物需求量以及细胞外液量。KDOQI 指南推荐非透析的慢性肾病合并高血压患者限制钠摄入量为 2.4 g/日。监测 24 小时尿钠排出量是记录钠摄入量的最佳方案，应运用于难治性高血压患者。

2. 增加利尿剂剂量

肾小球滤过率在 ≥ 30 ml/min 时，增加利尿剂剂量或换用更为强效持续的噻嗪类利尿剂（氯噻酮或吲达帕胺）也可改善血压控制。NICE 和 KDIGO 指南推荐肾小球滤过率<30 ml/min 时，使用袢利尿剂。肾病综合征或心衰出现水肿或容量负荷过重患者也适用袢利尿剂，其中呋塞米和布美他尼每日 2 次，托拉塞米每日 1 次。

3.更换降压药物?

对于终末期慢性肾病患者，若无禁忌或停用 ACEI/ARBs 可缓解高钾血症、急性肾损伤或症状性低血压等副作用时，应该考虑使用其它降压药物替换 ACEI/ARBs。

第二步：进一步增加降压药物

优化目前治疗之后，下一步便是考虑增加其它降压药物。对于肾小球滤过率 ≥ 30 ml/min，血钾 ≤ 4.5 mmol/l，或患者存在左心功能下降的心衰等其它适应证的患者，可以考虑醛固酮受体拮抗剂（螺内酯 12.5-25 mg/日 或依普利酮 25-50 mg/日，根据肾小球滤过率调整），但是醛固酮受体拮抗剂对慢性肾病患者肾脏和心血管长期预后，死亡以及安全性尚无定论。

ESH 指南不推荐慢性肾病患者常规服用醛固酮受体拮抗剂，尤其是联合使用 RAS 系统抑制剂。KDIGO 指南也列出了醛固酮受体拮抗剂潜在风险。建议 eGFR ≥ 30 ml/min/ 1.73m2 ? 且血钾 ≤ 4.5 mmol/l 的慢性肾病患者可使用低剂量醛固酮受体拮抗剂，并且严密监测血钾及肌酐水平。

若血压仍控制不佳，进一步治疗选择包括：（1）β 受体阻滞剂（美托洛尔、卡维地洛、奈比洛尔和普萘洛尔）（2）α 阻滞剂和（3）中枢 α 受体激动剂。β受体阻滞剂可用于慢性肾病任意阶段，尤其适用于合并冠心病、心衰或心律失常的患者。血管扩张剂，例如肼屈嗪可导致严重水钠储留和心动过速。

复杂的多种降压药物使用增加药物相关副作用可能性，导致患者依从性下降，固定剂量联合片剂可能有助于增加依从性。

除了药物治疗，对于难治性高血压患者且 eGFR ≥ 45 ml/min/ 1.73 m2 的患者，或许可以尝试肾交感神经消融术，但有效性证据尚无定论。另外，对于存在动脉粥样硬化性肾动脉狭窄的患者，可行肾动脉支架植入术。

总结

目前对于慢性肾病合并难治性高血压的认识和治疗尚远远不够，我们可以从下面几个研究方面进一步优化慢性肾病合并难治性高血压的管理。

（1）完善针对慢性肾病 1-5 期每一期难治性高血压的流行病学特点。

（2）衡量慢性肾病中难治性高血压的社会经济学效应。

（3）开展大型随机试验明确：不同肾病阶段或年龄阶段难治性高血压治疗最佳目标值、如何选择进一步增加的药物以及手术或基于装置治疗的有效性。

（4）研究新型降压药物，例如 LCZ696、第四代醛固酮受体拮抗剂、鸟苷酸环化酶类似物和新型内皮素-1 受体拮抗剂对慢性肾病合并难治性高血压的疗效。

（5）监测治疗依从性。