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前进之曲折，抑或难逾之障碍？——药物洗脱支架安全性浅析
发布时间：2014-05-17 16:16 类别：心血管疾病 标签：阿司匹林 支架 心肌梗死 硬化 患者 血栓 格雷 紫杉醇 血栓形成 来源：国际循环
2006年9月西班牙巴塞罗那举行的欧洲心血管年会暨世界心脏病学大会（ESC/WCC2006）上，几项临床试验和荟萃分析结果显示药物洗脱支架（DES）可能会增加死亡或心肌梗死发生率（支架内血栓形成）、癌症发病率。这一结果一经发布，即在心血管界内外掀起争鸣。故而编者以此会议众人瞩目的荟萃分析为引，围绕PCI治疗中药物洗脱支架的临床应用相关问题浅抒己见，毕竟DES的应用未来应由DES自身的“进化过程”决定，而非一时之不胜。
专家点评（北京大学第一医院 霍勇）
临床试验充分肯定了药物洗脱支架（DES）的疗效和安全性，而此次ESC上的荟萃分析对于应关注的一些问题，如晚期血栓给出了提示，但尚未得到临床试验的证实，说明其仅是给出提示，绝不是结论。针对这三个研究存在不足而尚无法作为临床证据这一方面我有些看法：
第一，统计时反映的是非主要终点可能带来统计学效能问题：大规模临床试验设计反映的是主要终点，且要有足够力度，如果荟萃分析反映的可能仅是次要终点或观察指标，那么荟萃分析中的结论可能不具备足够的力度，如第二个荟萃分析关于非心源性死亡（包括癌症、卒中、肺部疾病），这显然不是单一研究的主要结果，因此存在统计学效能问题。
第二、研究晚期血栓时，是否考虑了患者有无停用抗血小板药、是否存在动脉粥样硬化进展的情况，这些研究未能证实，但其发现的一些问题也给我们一个提示：要减少血栓发生，在植入DES后可能应延长抗血小板治疗时间。
第三、这些分析提醒我们DES可能产生一些副作用，但发现不足是为了改进：（1）改进DES，（2）改进植入技术，（3）改进血栓预测体系研究。
最后，历史只能向前走，绝不会倒退。DES作为冠状动脉介入治疗领域，乃至于整个心血管领域的革命性进展；在临床中应用和发展是必然趋势，只要它可能治疗大部分病人，那就应发展它。因此，DES的前景还是不容怀疑的。
● 瑞士Camenzind博士的荟萃分析
● 瑞士J Nordmann博士的荟萃分析
● 荷兰的Peter Wenaweser博士发布的研究结果
三项研究、惊人数据，引发支架治疗未来变数？
研究一：
Camenzind博士的荟萃分析汇集了已经发表的有关Cordis/J&J公司的Cypher雷帕霉素洗脱支架（SES）的随机试验（RAVEL、SIRIUS、E-SIRIUS和C-SIRIUS试验，SES 878例 vs. BMS 870例）和Boston Scientific公司的Taxus紫杉醇洗脱支架（PES）随机试验（包括TAXUS I、TAXUS II、TAXUS IV、TAXUS V、TAXUS VI试验，PES 1685例 vs. BMS 1675例），结果发现6～9个月、1年、2年和3年随访期间，Cypher患者死亡/Q波型心肌梗死发生率较金属裸支架（BMS）分别增加47%、39%、46%和33%；而TAXUS比BMS分别增加6%、6%、-7%和11%，差异均无统计学意义，进行最终随访数据汇总分析，Cypher患者死亡/心梗发生率比BMS增加38%；而TAXUS患者比BMS增加16%。
研究二：
另一位瑞士学者J Nordmann博士的荟萃分析，汇总了17项SES或PES随机研究，证实SES或PES在非心源性死亡上，与BMS相比无显著性差异，且DES的1年总死亡率占优，但2年、3年、4年的死亡率呈增高的不利趋势，SES总死亡率增高主要源于2年和3年随访中非心源性死亡的增加，包括癌症、卒中或肺部疾病等。
研究三：
荷兰的Peter Wenaweser博士发布的研究结果也显示DES存在支架内血栓的风险。该研究总结了2002年4月～2005年12月期间SIRTAX和Post-SIRTAX登记研究及RESEARCH和T-SEARCH登记研究，共入选8146例患者。前组患者接受氯吡格雷和阿司匹林的时间为3到6个月，后组为3到12个月；共出现152例支架内血栓，支架内血栓发生率为2.9%，平均每年每100例患者中发生1.3例；30天的发病率为1.2%，1年为1.7%，2年为2.3%，3年为2.9%，每年以0.6%的比例线型增长。
这三项研究所给出的数据，无疑让人们开始对已在临床广泛应用的DES产生质疑，但看看研究者自己的结论：Camenzind博士建议对第一代DES进行系统的风险-收益分析；Nordmann博士建议对DES患者进行特定死因的长期随访以确定DES长期安全性。不难看出，一切并未盖棺定论，毕竟“Tomorrow is another day!”。
DES治疗 = DES + 抗血栓治疗，功或过非一己之力！
支架内血栓后果严重，抗血栓治疗必行之策
目前认为DES的支架内血栓形成虽然总体发生率很低， 但一旦发生后果严重，可导致患者死亡或心肌梗死。根据发生时间支架内血栓可分为急性（<24 小时）、亚急性（1天～30天）、晚期（31天～1年）， 或迟发性晚期血栓（>1年）。 E-Cypher注册登记研究发现190例支架内血栓的患者中，45%发生心肌梗死，40%死亡。ARRIVE和E-Cypher注册研究联合分析也显示，16 022例患者1年随访中共有177例患者发生支架内血栓，发生率仅为1.1%，但其死亡率达32%，急性心肌梗死发生率为37%。Parmod对2974例DES患者1年随访中发现，38例（1.27%）造影证实支架血栓形成，6个月支架内血栓患者死亡率显著高于无支架内血栓者（31% vs. 3%，P<0.001）。在此支架植入后须配合进行抗血栓药物治疗。
晚期血栓形成，停用抗血栓治疗难辞其咎
造成这三位教授所报道的不良研究结局的主因是晚期支架内血栓形成，晚期支架内血栓形成机制一个重要的方面是过早停用了抗血小板药物，Parmod研究显示，停用氯吡格雷治疗与支架内血栓形成显著相关（P<0.05）。McFadden等报道了4例迟发性支架血栓并发心肌梗死的患者，2例发生于PES术后343天和442天，2例发生于SES术后335天和375天，4例均为中断抗血小板治疗后的早期出现。Iakovou等研究显示提前中断抗血小板治疗是发生DES支架内血栓形成的独立危险因素（HR 89.78；95%CI 29.90～269.60；P<0.001）。目前FDA推荐对Cypher支架术后服用氯吡格雷3个月，而Taxus服用6个月。但是考虑到DES可能抑制或减慢细胞生长，并可能导致支架内血栓形成，最新的欧美指南已建议延长氯吡格雷服用时间至9～12个月，而阿司匹林终身服用，部分学者甚至认为前者也应终身服用。
药物“抵抗”成就晚期血栓“霸业”
重视病人抗血栓治疗的顺应性可减少DES植入后的支架内血栓形成。但临床更易为人所忽略的阿司匹林或氯吡格雷抵抗问题，特别是后者，对于晚期血栓形成也居功不小。Muller对105例行PCI的冠心病患者研究时发现，PCI术后氯吡格雷无反应的发生率为5%～11%，而9%～26%的患者对氯吡格雷反应不完全，不反应者中有2例发生亚急性血栓形成；支架处血栓形成的发生率（1%～5%）与氯吡格雷抵抗的发生率（5%）相平行。Wenaweser对23例支架内血栓形成患者分析显示，与志愿者和对照组患者相比，支架内血栓形成患者的阿司匹林抵抗发生率明显增高（48%）；同样与志愿者和对照组患者相比，支架内血栓形成患者的氯吡格雷抵抗的发生率（52%）也明显增高。由于该现象可能导致血栓形成，因此应将此类患者视为高危病人。
陈纪林教授等对阜外医院患者支架内血栓分析时认为，晚期血栓形成的主要原因是中断抗血小板药物治疗，或既往有心肌梗死病史、左心功能不全；所观察的3345例患者中，因心功能差引发血栓形成并导致猝死者达到5例，占死亡病例的62.5%。另外，涂层材料、所带药物和血管壁之间的相容性也至关重要，足见晚期血栓形成原因复杂，并非DES一己之力所致。
编辑：蓝色幻想
专家点评（北京大学第一医院 霍勇）
临床试验充分肯定了药物洗脱支架（DES）的疗效和安全性，而此次ESC上的荟萃分析对于应关注的一些问题，如晚期血栓给出了提示，但尚未得到临床试验的证实，说明其仅是给出提示，绝不是结论。针对这三个研究存在不足而尚无法作为临床证据这一方面我有些看法：
第一，统计时反映的是非主要终点可能带来统计学效能问题：大规模临床试验设计反映的是主要终点，且要有足够力度，如果荟萃分析反映的可能仅是次要终点或观察指标，那么荟萃分析中的结论可能不具备足够的力度，如第二个荟萃分析关于非心源性死亡（包括癌症、卒中、肺部疾病），这显然不是单一研究的主要结果，因此存在统计学效能问题。
第二、研究晚期血栓时，是否考虑了患者有无停用抗血小板药、是否存在动脉粥样硬化进展的情况，这些研究未能证实，但其发现的一些问题也给我们一个提示：要减少血栓发生，在植入DES后可能应延长抗血小板治疗时间。
第三、这些分析提醒我们DES可能产生一些副作用，但发现不足是为了改进：（1）改进DES，（2）改进植入技术，（3）改进血栓预测体系研究。
最后，历史只能向前走，绝不会倒退。DES作为冠状动脉介入治疗领域，乃至于整个心血管领域的革命性进展；在临床中应用和发展是必然趋势，只要它可能治疗大部分病人，那就应发展它。因此，DES的前景还是不容怀疑的。
● 瑞士Camenzind博士的荟萃分析
● 瑞士J Nordmann博士的荟萃分析
● 荷兰的Peter Wenaweser博士发布的研究结果
三项研究、惊人数据，引发支架治疗未来变数？
研究一：
Camenzind博士的荟萃分析汇集了已经发表的有关Cordis/J&J公司的Cypher雷帕霉素洗脱支架（SES）的随机试验（RAVEL、SIRIUS、E-SIRIUS和C-SIRIUS试验，SES 878例 vs. BMS 870例）和Boston Scientific公司的Taxus紫杉醇洗脱支架（PES）随机试验（包括TAXUS I、TAXUS II、TAXUS IV、TAXUS V、TAXUS VI试验，PES 1685例 vs. BMS 1675例），结果发现6～9个月、1年、2年和3年随访期间，Cypher患者死亡/Q波型心肌梗死发生率较金属裸支架（BMS）分别增加47%、39%、46%和33%；而TAXUS比BMS分别增加6%、6%、-7%和11%，差异均无统计学意义，进行最终随访数据汇总分析，Cypher患者死亡/心梗发生率比BMS增加38%；而TAXUS患者比BMS增加16%。
研究二：
另一位瑞士学者J Nordmann博士的荟萃分析，汇总了17项SES或PES随机研究，证实SES或PES在非心源性死亡上，与BMS相比无显著性差异，且DES的1年总死亡率占优，但2年、3年、4年的死亡率呈增高的不利趋势，SES总死亡率增高主要源于2年和3年随访中非心源性死亡的增加，包括癌症、卒中或肺部疾病等。
研究三：
荷兰的Peter Wenaweser博士发布的研究结果也显示DES存在支架内血栓的风险。该研究总结了2002年4月～2005年12月期间SIRTAX和Post-SIRTAX登记研究及RESEARCH和T-SEARCH登记研究，共入选8146例患者。前组患者接受氯吡格雷和阿司匹林的时间为3到6个月，后组为3到12个月；共出现152例支架内血栓，支架内血栓发生率为2.9%，平均每年每100例患者中发生1.3例；30天的发病率为1.2%，1年为1.7%，2年为2.3%，3年为2.9%，每年以0.6%的比例线型增长。
这三项研究所给出的数据，无疑让人们开始对已在临床广泛应用的DES产生质疑，但看看研究者自己的结论：Camenzind博士建议对第一代DES进行系统的风险-收益分析；Nordmann博士建议对DES患者进行特定死因的长期随访以确定DES长期安全性。不难看出，一切并未盖棺定论，毕竟“Tomorrow is another day!”。
DES治疗 = DES + 抗血栓治疗，功或过非一己之力！
支架内血栓后果严重，抗血栓治疗必行之策
目前认为DES的支架内血栓形成虽然总体发生率很低， 但一旦发生后果严重，可导致患者死亡或心肌梗死。根据发生时间支架内血栓可分为急性（<24 小时）、亚急性（1天～30天）、晚期（31天～1年）， 或迟发性晚期血栓（>1年）。 E-Cypher注册登记研究发现190例支架内血栓的患者中，45%发生心肌梗死，40%死亡。ARRIVE和E-Cypher注册研究联合分析也显示，16 022例患者1年随访中共有177例患者发生支架内血栓，发生率仅为1.1%，但其死亡率达32%，急性心肌梗死发生率为37%。Parmod对2974例DES患者1年随访中发现，38例（1.27%）造影证实支架血栓形成，6个月支架内血栓患者死亡率显著高于无支架内血栓者（31% vs. 3%，P<0.001）。在此支架植入后须配合进行抗血栓药物治疗。
晚期血栓形成，停用抗血栓治疗难辞其咎
造成这三位教授所报道的不良研究结局的主因是晚期支架内血栓形成，晚期支架内血栓形成机制一个重要的方面是过早停用了抗血小板药物，Parmod研究显示，停用氯吡格雷治疗与支架内血栓形成显著相关（P<0.05）。McFadden等报道了4例迟发性支架血栓并发心肌梗死的患者，2例发生于PES术后343天和442天，2例发生于SES术后335天和375天，4例均为中断抗血小板治疗后的早期出现。Iakovou等研究显示提前中断抗血小板治疗是发生DES支架内血栓形成的独立危险因素（HR 89.78；95%CI 29.90～269.60；P<0.001）。目前FDA推荐对Cypher支架术后服用氯吡格雷3个月，而Taxus服用6个月。但是考虑到DES可能抑制或减慢细胞生长，并可能导致支架内血栓形成，最新的欧美指南已建议延长氯吡格雷服用时间至9～12个月，而阿司匹林终身服用，部分学者甚至认为前者也应终身服用。
药物“抵抗”成就晚期血栓“霸业”
重视病人抗血栓治疗的顺应性可减少DES植入后的支架内血栓形成。但临床更易为人所忽略的阿司匹林或氯吡格雷抵抗问题，特别是后者，对于晚期血栓形成也居功不小。Muller对105例行PCI的冠心病患者研究时发现，PCI术后氯吡格雷无反应的发生率为5%～11%，而9%～26%的患者对氯吡格雷反应不完全，不反应者中有2例发生亚急性血栓形成；支架处血栓形成的发生率（1%～5%）与氯吡格雷抵抗的发生率（5%）相平行。Wenaweser对23例支架内血栓形成患者分析显示，与志愿者和对照组患者相比，支架内血栓形成患者的阿司匹林抵抗发生率明显增高（48%）；同样与志愿者和对照组患者相比，支架内血栓形成患者的氯吡格雷抵抗的发生率（52%）也明显增高。由于该现象可能导致血栓形成，因此应将此类患者视为高危病人。
陈纪林教授等对阜外医院患者支架内血栓分析时认为，晚期血栓形成的主要原因是中断抗血小板药物治疗，或既往有心肌梗死病史、左心功能不全；所观察的3345例患者中，因心功能差引发血栓形成并导致猝死者达到5例，占死亡病例的62.5%。另外，涂层材料、所带药物和血管壁之间的相容性也至关重要，足见晚期血栓形成原因复杂，并非DES一己之力所致。
编辑：蓝色幻想
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