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家族性高胆固醇血症（FH）是一种临床上较为少见的遗传性疾病，亚型为纯合型家族性高胆固醇血症（HoFH）及杂合型家族性高胆固醇血症（HeFH）。前者临床更为罕见。

HoFH因其罕见性并未得到重视，但随着近几年有关FH基因异质性研究的深入，该疾病表型的代表性特征以及对HoFH人群分布的新观点，临床亟需有关FH及HoFH的规范性指南。

因此，欧洲动脉硬化学会（EAS）围绕HoFH发布一篇指南意见书，文中结合最新研究分析了FH的发病机制，为HoFH临床诊断及治疗提供了指导。其中EAS指南意见汇总见附表二，HoFH指南推荐常规诊疗流程见附表三。

EAS强调不仅是心脏病学者及脂质学者需要这份指南，初级保健医生、儿科医生、皮肤科医生及内分泌医生也应该阅读这份指南，因为在临床治疗中，这些领域的医生很可能接触到HoFH患者。

一、HoFH背景介绍

1.HoFH疾病流行病学分布

• HoFH人群比例约为1/160000至1/30000。

• 一些特殊人群，如法裔加拿大人、南非白人及黎巴嫩人，HoFH人群比例较高

• 亚洲地区HoFH较高

• HeFH人群分布约为1/200

2.致HoFH的基因突变

• 低密度脂蛋白受体（LDLR）基因突变是HoFH常见病因，患者父母多为HeFH。

• 载脂蛋白B（ApoB）基因突变，可致LDL无法正常与LDLR结合。

• PCSK9基因突变，PCSK9可致LDLR降解，突变后加速降解。

• 低密度脂蛋白衔接蛋白1（LDLRAP1）基因突变，LDLRAP1是LDL-LDLR复合物胞吞作用的介导因素，突变后降低LDL-LDLR复合物胞吞。

• 患者基因型多为同一基因突变相同的纯合子、同一基因突变不同的复合杂合子或在两种基因皆存在突变的双重杂合子。

3.HoFH患者基因异质性致表型变异

• 临床使用残余LDLR功能评估HoFH患者表型，分为受体功能阴性（功能＜2%）及受体功能缺陷（功能为2%至25%），后者预后更差。

• HoFH患者LDL-C水平升高程度一般为，HeFH＜双重突变杂合子＜ApoB或PCSK9单突变纯合子＜LDLR阴性+LDLR缺陷复合突变杂合子＜LDLR阴性突变纯合子。

• SNP小突变、基因-基因作用、基因-环境作用及表观遗传学因素也会影响HoFH患者表型。

4.HoFH患者代谢特征

• LDLR相关脂代谢通路损害直接导致肝LDL摄取功能缺陷。

• ApoB代谢与HoFH关系尚不明确。

• HoFH与患者血浆Lp（a）升高相关，机制不明。

• HoFH患者HDL-C水平较低，机制或为加速HDL的ApoA-Ⅰ转化及因HDL缺陷致胆固醇外流。

二、HoFH临床诊治

1.HoFH诊断

诊断标准见附表一，注意事项如下：

• HoFH患者LDL-C水平或低于13 mmol/L，尤其是儿童患者；不要将LDL-C作为诊断HoFH的唯一指标。

• HoFH患者或出现神经症状、认知功能障碍和眼科症状伴LDL-C升高，这些可用以鉴别诊断HoFH与脑腱黄瘤病。

• 患者父母LDL-C或正常，掌握家族史及基因诊断可以帮助诊断。

• 注意鉴别诊断HoFH与谷甾醇血症，三个方面：谷甾醇血症患者血浆植物甾醇浓度多显著升高30倍以上；饮食控制及药物治疗可以很好的控制谷甾醇血症患者胆固醇水平；有条件可行基因诊断，谷甾醇血症患者多为ABCG5或ABCG8突变。

2.HoFH合并症、病程及指南推荐检测

HoFH心血管合并症如下：

• 动脉粥样硬化加速进展使HoFH的一大特征，通常会影响主动脉根。

• 若患者未接受治疗或父母为LDLR功能阴性患者，其首次心血管合并症多发于青少年时期。

• 对于年龄较小的儿童患者，因瓣膜胆固醇积累，主动脉狭窄及返流多为首发心血管合并症。

• 主动脉及其瓣膜区合并症在患者血脂控制后依然会进展恶化，必须做好监测及诊疗工作。
  

患者病程发展要点：

• HoFH患者病程特征表现为，患者出生后LDL-C升高引起的早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ACVD），及ACVD合并症后遗症。

• LDLR阴性HoFH患者不接受治疗，多于20岁之前死亡。LDLR缺陷HoFH患者预后较好，但30岁之前也会出现ACVD。

• HoFH胆固醇沉淀等症状多出现于患者20岁之前。患者起初或无症状，仅有皮肤或肌腱黄色瘤，主动脉瓣心脏杂音。儿童患者起始症状多为主动脉狭窄及反流。

• HoFH成人患者多出现胸主动脉严重钙化、瓣膜疾病、心脏血流动力学紊乱及左心室全心功能衰竭。

• 心绞痛症状可出现于各个年龄段的HoFH患者。

EAS指南推荐临床医生关注监测疑似HoFH患者的亚临床动脉粥样硬化情况，包括以下要点：

• 每年行多普勒超声心动图，条件允许的基础上，最少每5年行一次CT冠脉造影（CTCA）。

• 压力测试仅作为CTCA辅助检测；MRI及经食道超声可替代CTCA评估动脉粥样硬化情况。

3.HoFH传统治疗措施

EAS指南指出虽然临床医生应鼓励HoFH患者进行饮食控制规避潜在的风险因素，但是饮食控制近乎无法改善HoFH患者症状；积极控制吸烟、高血压及糖尿病等因素；阿司匹林对于无症状患者具有治疗意义。

事实上，HoFH治疗目标的核心是降低LDL-C水平，可采用以下方式：

• 药物治疗，根据临床试验证据，EAS指南推荐HoFH患者尽早进行降脂治疗以达到延缓ACVD的目的。HoFH儿童患者降脂目标为小于2.5 mmol/L，成人为小于1.8mmol/L。他汀是HoFH患者的理想降脂药物，但是单用降脂效果不足，配合依泽替米、贝胆汁酸螯合剂、烟酸、贝特类药物或普罗布考可更理想的控制HoFH患者LDL-C水平。

• 脂蛋白分离技术，尽管该治疗方式较为昂贵且时间成本较高，其依然是HoFH重要的辅助治疗方式。长期使用可以控制LDL-C水平，甚至消除皮肤黄色瘤。其不良反应包括低血压、腹痛、恶心、低钙血症、缺铁性贫血及过敏性反应。因此，EAS指南推荐HoFH患者条件允许的情况下尽早接受脂蛋白分离术治疗。

• 肝移植及其他手术治疗，肝移植术可清除患者基因缺陷的肝脏，重新激活LDL清除。近期有患者在肝移植的基础上并行心脏移植获得了良好治疗效果。

总之，传统治疗措施虽然可以控制HoFH患者LDL-C水平，但是效果有待提高。EAS专家组认为仅依靠传统降脂治疗效果欠佳，而脂蛋白分离技术存在限制条件。因此，尝试新的治疗选择作用势在必行。

4.HoFH治疗新选择

FDA近期认可洛美他派（Lomitapide）与米泊美生（mipomersen）可以分别作为18岁以上患者及12岁以上患者的HoFH辅助治疗药物。这两种药物都可以降低体内含ApoB脂蛋白的生成与分泌。EAS指南指出这两种药物可以作为治疗HoFH的新选择。

• 洛美他派是一种微粒体甘油三酸酯转运蛋白（MTP）口服抑制剂，MTP可介导甘油及磷脂转移至小肠内的CM或肝内的VLDL。该药物的不良反应包括胃肠道症状及肝脏脂肪堆积，前者或可通过渐进增量方式避免。

• 米泊美生是一种二代反义寡核苷酸类药物，通过皮下注射起效。其目标靶点为ApoB的mRNA，该药物可以在翻译水平抑制ApoB表达。该药物常见不良反应为注射处反应，包括长期流感样症状，多发生与注射后2天。肝脏脂肪堆积亦可能存在。

5.HoFH未来选择

EAS专家组指出仍有一些其他新型治疗手段可以缓解或治疗HoFH症状，部分仍然处于实验阶段，如：

• PCSK9为靶点的单克隆抗体治疗。

• PCSK9抑制剂evolocumab可降低HoFH患者LDL-C水平。

• 胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂类药物被证实可降低体内LDL-C水平。

• 动物模型显示AAV8基础的基因治疗或可改善HoFH患者体内LDLR水平。

附表一、HoFH诊断标准

HoFH主要诊断标准（可用于确诊）	HoFH辅助诊断标准（主要标准二存在的情况下，任存在一项）
一、LDLR,、APOB,、PCSK9或LDLRAP1基因鉴定检测确诊存在两个等位基因的致病突变。	一、患者10岁前出现皮肤或肌腱黄色瘤。
二、未治疗，LDL-C ≥13mmol/L；治疗后，LDL-C≥8mmol/L。	二、患者LDL-C升高现象与其父母FH表现一致。

注：之所以主要诊断标准二需要辅助诊断，是因为虽然LDL-C升高具有一定的诊断意义，但是不能因LDL-C水平较低排除HoFH，因为接受治疗的患者及儿童患者LDL-C水平可能不符合诊断标准。

附录二、EAS专家组指南推荐内容汇总

诊断要点	1.参考附录一的诊断标准。 2.疑似HoFH患者应及时送至专科机构进行全面诊疗。 3下列情况应考虑遗传分析：为临床诊断提供确诊证据；需进行患者家庭成员筛查时；鉴别诊断交界性临床表现的患者基因型——HoFH还是HeFH。
检测要点	1.监测HoFH患者亚临床AVCD。 2.每年行多普勒超声心动图，条件允许的基础上，最少每5年行一次CT冠脉造影（CTCA）。
治疗要点	1.现在HoFH主要治疗策略为采用包括生活方式控制、他汀治疗等多种手段在内的联合治疗，条件允许，可加入脂蛋白分离治疗。依泽替米贝试具体情况加入方案。 2.尽早开展降脂治疗。 3.脂蛋白分离治疗应纳入所有HoFH患者的临床方案中，且尽早开展，理想年龄为5岁，最迟不超过8岁。 4.洛美他派与米泊美生可作为HoFH患者理想的辅助治疗药物。
其他要点	1对于女性患者而言，避孕与妊娠都需要慎重。 HoFH患者禁忌激素避孕，宜使用其他方式避孕；对于准备妊娠的女性患者，必须详细评估其CV情况，并在确定妊娠非禁忌后保持LDL分离置换治疗。 2心理治疗及家庭支持应纳入HoFH常规方案。 3若患者黄色瘤影响美观或功能，可考虑手术清除。

附表三、HoFH指南推荐常规诊疗流程

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