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        我们使用药渡数据库进行结构的子结构检索得到在全球有105个临床阶段及以上的化合物(检索时间为2018年8月30日)。筛选治疗领域为肿瘤的进而得到56条相应数据，其中包括8个中国一类新药。按照研发阶段来分：上市药物有10个，NDA申请有2个，临床三期有2个，临床二期有25个，临床一期有17个。按照靶点来分: HER家族抑制剂23个，VEGFR抑制剂和TYMS抑制剂各5个， SRC抑制剂和PI3K抑制剂各3个, JAK2抑制剂、KIF11抑制剂和AURKB抑制剂各2个，PDGFR抑制剂、FGFR4抑制剂、PKC抑制剂、B-raf抑制剂、SMO抑制剂、Tubulin抑制剂、TOP1抑制剂、PARP抑制剂、CRBN底物特异性的小分子调节剂、IKK抑制剂以及HDAC抑制剂各1个。

        我们已在上篇(喹唑啉在中的应用(上篇))概述HER家族、VEGFR和TYMS、SRC、PI3K及其相应的药物，下面我们将对JAK、KIF11、AURKB、PDGFR、FGFR4、PKC、B-raf、SMO、Tubulin、TOP1、PARP、CRBN、IKK、HDAC及相应的药物进行简要介绍。

6、JAK2抑制剂

        JAK家族包括四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。在哺乳动物中，JAK1、JAK2和Tyk2几乎在所有组织中表达，JAK3仅在髓样组织、淋巴样组织、血管平滑肌组织和内皮组织中表达。JAK2-STAT3作为JAK-STAT通路中的一个重要信号轴，它在肿瘤中的持续性激活可以通过影响细胞的生长、凋亡、周期等起到促进肿瘤发生发展的作用。JAK2突变，尤其是JAK2V617F突变的发现引发了JAK2抑制剂的研究热潮，为肿瘤的治疗提供了新的方向。JAK2抑制剂能削弱肿瘤细胞的恶性生物学行为，在有JAK2V617F突变的血液系统肿瘤以及JAK2-STAT3信号异常的实体肿瘤中都具有一定的治疗价值[11]。以下列出了2个以喹唑啉为药效基团的JAK抑制剂：

7、KIF11抑制剂

        KIF11是一种分子运动蛋白，名为驱动蛋白超家簇成员11，也被称为驱动蛋白-5和Eg5(Kinesin-5)，Eg5单体由4个重要结构域组成：(1)由340个氨基酸残基组成、含有ATPase位点及微管结合位点的头部马达结构域(motor domain);(2)由460个氨基酸残基构成的参与Eg5单体聚合的二聚体结构域(dimerization domain);(3)马达结构域与二聚体结构域通过颈链(neck—linker)相连;(4)由230个氨基酸残基构成的含两条重链(KHC)及两条轻链(KLC)的扇形尾端结构，其内含：有P34CDC2(CDK1)激酶磷酸化位点Thr927，P34CDC2/周期蛋白B(cyclinB)可对该位点磷酸化，从而通过抑制Eg5与微管结合而发挥作用。

        它定位于纺锤体微管，参与中心体的分离和双极纺锤体的形成。在多种肿瘤细胞中Eg5高表达，并与肿瘤的发生、发展及预后密切相关。检测Eg5对肿瘤的早诊早治、判断肿瘤转移及预后具有着重要意义。鉴于Eg5在有丝分裂中的特性，作为肿瘤治疗的靶点受到广泛关注，众多Eg5抑制剂正不断研发[12]。以下列出了2个以喹唑啉为药效基团的KIF11抑制剂：

8、AURKB抑制剂

        AURKB(Aurora B激酶)是人极光激酶家族中的一种，是一类进化上高度保守的丝/苏氨酸激酶。Aurora B激酶水平的异常升高导致细胞在分裂过程中不均匀的染色体分离，导致染色体数目异常的细胞形成，极光激酶的变异增加基因组不稳定性，与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。制药公司和临床医生目前都认为Aurora激酶是“热门产品”，但就目前而言AURKB抑制剂如何引起细胞死亡，在体内作用至何种程度以及它们的抑制的长期结果是否有利于维持长期缓解还需继续研究明确[13]。以下列出了以喹唑啉为药效基团的AURKB抑制剂：

9、PDGFR抑制剂

        血小板衍生生长因子(Platelet—derived Growth Factor，PDGF)属于血管内皮生长因子家族，其活性的增强在癌症和白血病中具有重要意义，是动脉粥样硬化起始阶段的重要影响因素之一，也是肝星状细胞的最强促分裂因子。PDGFR是一种酪氨酸激酶受体，具有蛋白质酪氨酸激酶活性，与配体PDGF结合后，通过特异的酪氨酸残基去磷酸化作用启动并放大信号，促使肌动蛋白重排和发挥促有丝分裂、趋化等生理作用。PDGF及PDGFR家族的过表达与一系列疾病如恶性肿瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄和纤维化等密切相关，目前减少PDGF信号传导的方式主要是抑制PDGFR，阻断其酪氨酸激酶磷酸化及下游信号转导。

        PDGFR抑制剂从作用机制上可分为两类，一种是ATP竞争性抑制剂，靶向于PDGFR激酶的ATP结合位点，阻断磷酸化过程;另一种是PDGF拮抗剂，这类抑制剂结构上与PDGF亚型相似，抑制PDGF与PDGFR的结合。结构上主要有喹喔啉类、喹唑啉类、吲哚类以及苯并咪唑等，还有模拟PDGF亚型结构特征的抑制剂。PDGFR已经成为治疗肿瘤疾病的药物靶点，目前已有多种PDGFR抑制剂被报道[14]。以下列出了1个以喹唑啉为药效基团的PDGFR抑制剂：

10、FGFR4抑制剂

        成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)是受体酪氨酸激酶(RTKs)超家族的一员，它具有胞外配体结构域和胞内酪氨酸激酶结构域。FGFRS家族包括以下类型：FGFRlb、FGFR1c、FGFR2b、FGFR2c、FGFR3b、FGFR3c、FGFR4。它们具有共同的结构域，包括胞外免疫球蛋白样结构域和胞内酪氨酸激酶结构域。FGFR1的基因在人类染色体的8p12位点编码FGFR1b和FGFR1C亚型，由于选择性剪接作用，它们在第三免疫球蛋白样结构域存在差异。FGFR2基因在人类染色体的10q26位、FGFR3基因在人类染色体的4pl6.3位也是编码两种型式。在癌细胞中，人类原癌基因由于基因扩增、染色体易位和点突变等而发生活化产生FGFRs基因。FGFRs分别在癌细胞和内皮细胞中参与肿瘤的发生和血管的生成，因此，FGFRs的靶向药物会产生直接或间接的抗癌作用[15]。

        成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)通过启动STAT3、MAPK和PI3K/AKT等信号级联,调节细胞的增殖、分化和转移。其基因突变、过表达或其配体分子过表达等异常信号转导在某些肿瘤的发生发展中发挥着重要的作用,表明FGFR4是此类肿瘤潜在的治疗靶标。靶向FGFR4的抗肿瘤药物或方法主要包括小分子抑制剂、单克隆抗体、配体捕获蛋白、短链RNA寡核苷酸适配体(shRNA)[16]。以下列出了1个以喹唑啉为药效基团的FGFR4抑制剂：

11、PKC抑制剂

        蛋白激酶C(PKC)是动物细胞内信号转导中重要的酶。它是一大类磷脂依赖的丝/苏氨酸激酶，目前为止至少发现12个亚基，各个亚基有不同的组织分布和功能。由于它们与许多疾病有不同程度的关系，如癌症、炎症、自免疫失调、心脏病等，因此，一些能够封闭PKC活性及阻断细胞因子与受体结合，或干扰信号转导通路的PKC抑制剂就有可能开发成为新药。为此人们致力于开发特异蛋白激酶特别是亚基特异性抑制剂用于疾病治疗。PKC结构有4个保守区，针对抑制剂作用不同保守位点，以及运用不同的抑制机理，人们已取得了一些成绩，有些抑制剂已进入临床实验[17]。以下列出了1个以喹唑啉为药效基团的PKC抑制剂：

12、B-raf抑制剂

        原癌基因B-Raf存在于多种肿瘤细胞中，尤其在黑色素瘤和甲状腺癌中。它是Raf激酶家族的其中一个亚型。Raf激酶家族有3个亚型：A-Raf、B-Raf和C-Raf，这3个亚型均有3个保守区域：CR1、CR2和CR3[18]。在激酶基础活性方面，A-Raf最弱，B-Raf 最强。在3个亚型中突变率最高的是B-Raf，大约在7%的人类肿瘤中B-Raf 会发生突变，其中在黑色素瘤中突变率最高，大约为50%~80%。研究表明，最常见的B-Raf突变发生在B-Raf激酶区活性部分的600位，由谷氨酸取代了缬氨酸(V600E)。这个取代提高了激酶活性，继而增强了下游MEK-ERK信号，从而促进了肿瘤细胞的生存和增殖。在B-Raf中其他低频的激活突变也促进了MEK激活，可能是直接通过B-Raf自身活性的增加，或者是通过C-Raf激活间接起作用。B-Raf激酶不但参与了肿瘤的形成及发展，与肿瘤新生血管的生成也密切相关，动物实验发现，缺乏B-Raf基因的小鼠会在胚胎期间死于血管形成障碍[19]。以下列出了1个以喹唑啉为药效基团的B-Raf抑制剂：

13、SMO抑制剂

        SMO受体(smoothenedreceptor)是hedgehog信号通路中的关键信号传导子，属于F类G蛋白偶联受体。Hedgehog信号通路通常在成人体内处于沉睡状态，Ptch/Smo分别由抑癌基因Patched和癌基因Smothened编码，Ptch对Smo起负调控作用，在散发性基底细胞癌(BCC)中，Pitch1等位基因突变率为30%，Smo突变率为10%[20]。SMO最早被批准上市的药为Vismodegib，被批准用于局部晚期和转移性基底细胞癌的治疗。以下列出了1个以喹唑啉为药效基团的SMO抑制剂：

14、Tubulin抑制剂

        微管是细胞骨架的主要组成部分，在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导等过程中起着重要作用。由于微管在细胞分裂过程中的重要作用，微管蛋白已经成为研究与开发全新抗癌药物的重要靶点之一，作用于微管系统的微管蛋白抑制剂也已成为一类有效的抗肿瘤药物。该类抑制剂的作用机制是通过抑制微管蛋白的聚合或者促进微管蛋白的聚合而干扰细胞的有丝分裂过程，从而发挥抗肿瘤作用[21]。以下列出了1个以喹唑啉为药效基团的Tubulin抑制剂：

15、TOP1抑制剂

        DNA拓扑异构酶I(topois(anemseI，TopoI)是生物体内广泛存在的一类必需酶，参与DNA复制、转录、重组和修复等所有关键的核过程。该类酶通过调节超螺旋、连锁/去连锁以及核酸解结(ui1-knotting)作用，影响DNA拓扑结构。TOP1酶抑制剂可分为两大类：TOP1毒剂(Topo I poison)和TOP1阻遏剂(suppressor)。两者都抑制TOP1活性，使DNA不能松弛，但又存在区别。TOP1毒剂捕获TOP1。DNA可裂解复合物，形成“路障”，使复制不能进行，从而导致细胞死亡，而非仅通过抑制酶催化活性杀死细胞。肿瘤细胞对TOP1毒剂的敏感性随TOP1过表达而增加，同时，TOP1的活性下降通常会导致TOP1毒剂耐受性的产生TOP1阻遏剂则相反，它通过抑制酶的催化活性而杀死细胞，因此它们在TOP1低表达的细胞中活性更好。因此，两类抑制剂在抗肿瘤治疗中各有优势。随着TOP1特异性抑制剂喜树碱类似物在临床中的广泛应用，该酶现已成为设计新型抗肿瘤药物的重要靶点[22]。以下列出了1个以喹唑啉为药效基团的TOP1抑制剂：

16、PARP抑制剂

        聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是40年前由PierreChambon Weill和PaulMandel等从鸡肝胞核中提取并纯化的一种单链DNA修复酶，其通过碱基切除修复(base excision repair，BER)途径对DNA复制过程出现的单链损伤进行切除修复，从而参与了DNA的复制与转录并维持基因组稳定性。PARP家族由18个核蛋白成员组成，但目前研究认为仅有其中的6个具有聚合ADP核糖并发挥DNA修复的作用，其他成员仅具有传递ADP核糖的功能，其中PARP-1和PARP-2是最早被发现也是目前为止研究最为成熟的PARP家族成员，在碱基切除修复过程中具有核心修复功能[23]。以下列出了1个以喹唑啉为药效基团的PARP抑制剂：

17、CRBN底物特异性的小分子调节剂

        CRBN(cereblon)是一种具有离子蛋白酶活性的大脑相关蛋白，其基因位于3号染色体短臂26区段，分子量为51 kDa。最初研究显示，CRBN与人类常染色体隐性遗传非综合精神发育(ARNSMR)迟缓有关，基于其在大脑发育中的作用以及含有ATP依赖的酪氨酸激酶区域而命名，此后研究发现，CRBN蛋白可与脑中钙离子激活的钾通道(BK-Ca)、视网膜中电压门控氯离子通道-2(CIC-2)结合，也可与20S核心蛋白酶体B4亚基、AMP激活的蛋白激酶AMPKα1亚基结合，从而参与信号传导、能量代谢、蛋白修饰等细胞生理代谢途径[24]。以下列出了1个以喹唑啉为药效基团的CRBN抑制剂：

18、IKK抑制剂

        NF-кB信号通路调控超过150个靶基因的表达，其中包括细胞因子、炎症趋化因子、白细胞黏附因子、诱导效应酶等，对机体免疫反应、炎症反应、应激反应、凋亡等发挥重要的作用。IкB激酶(IKK)是该信号通路的关键激酶，IKK的激活是NF-кB信号通路顺利表达的关键性因素，完整的IKK分子量在700～900 kDa左右，一般包括催化亚基和调节亚基两大部分。催化亚基有4类，即IKKα、IKKβ、IKKε和TBK1，最常出现的形式是IKKα和IKKβ的二聚体;调节亚基即IKKγ，也称为NEMO或FIP-3。IKK活性的实现依赖催化亚基和调节亚基间的相互作用。研究者们以其为靶点已研发出大量的抑制剂，为新型抗炎、抗肿瘤药物的研发提供了极为有利的切入点[25]。以下列出了1个以喹唑啉为药效基团的IKK抑制剂：

19、HDAC抑制剂

        组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是能催化组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上乙酰基移除，使得染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制的一种组蛋白酶。组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞分化和(或)凋亡，目前发现的HDACs有18种，根据其与酵母HDACs的同源性，亚细胞定位及酶的催化活性被分为4大类。第1类包括HDAC1、HDAC2、HDAC3 和HDAC8，广泛地表达于体内的各种组织中，这类HDACs主要存在于细胞核中。第2类包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9、HDAC10，它们只在体内特定的组织中表达，主要存在于细胞质中，但是它们也可以穿梭到细胞核内。第3类HDACs是酿酒酵母sir 基因的同源物，共有7个成员，分别为SIRT1-7。第4类HDAC只有HDAC11，它和第1、2类都有部分同源。其中工、Ⅱ和Ⅳ类HDACs拥有相似的组成结构，均以Zn2+作为酶的辅基，而Ⅲ类HDACs的辅基是NAD+[26]。以下列出了1个以喹唑啉为药效基团的HDAC抑制剂：

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作者简介

        曾勇，化学工程与技术硕士，2015年毕业于北京化工大学。硕士期间主要从事手性药物的拆分研究，研究成果SCI论文1篇、专利1篇。毕业后从事质量检测、项目申报工作，后入职药渡从事药渡咨询和数据库工作，目前从事信息挖掘、分析及数据库建设。