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分离性焦虑障碍、广泛性焦虑障碍及社交焦虑障碍（即社交恐怖症）位居儿童及青少年最常见的精神障碍之列。与其他内化性精神障碍相比，上述疾病的发病更早，可能导致显著的功能损害，且倾向于迁延至成年期。总体而言，很多成人期精神问题在儿童及青少年期已初露端倪；儿童期发作的精神障碍可预测青少年期的精神障碍，而两者均可预测成人期精神问题。儿童期起病的焦虑障碍可升高日后罹患焦虑障碍、心境障碍、物质使用障碍及破坏行为的风险。

分离、广泛及社交焦虑障碍是一组异质性疾病，存在彼此重叠的症状，如躯体化、睡眠紊乱、回避行为等。它们常共病其他精神科疾病，对CBT及抗抑郁药治疗可产生积极应答。因此，很多针对儿童期起病焦虑障碍的研究，包括治疗性研究，均将三种焦虑障碍“打包”，评估治疗对焦虑严重程度的影响。

大量的研究支持使用药物及心理治疗儿童期焦虑障碍，相关文献的数量仍在继续增加。在青少年焦虑继发其他疾病及导致成年期的功能损害之前，早期识别焦虑障碍及应用循证医学开展治疗可谓至关重要。以下我们将讨论目前针对儿童及青少年焦虑障碍的药物治疗。

一、药物治疗

大量针对抗抑郁药的效能研究显示，该类药物可有效治疗6岁以上患者的分离、广泛及社交焦虑障碍。然而，这种治疗模式尚未获得美国食品及药物管理局（FDA）的批准。FDA虽然认同抗抑郁药的安全性及效能，但其批准适应证的进程并不能反映现存且逐渐增加的循证学证据。需要指出的是，如果药厂及FDA均未完成批准过程，那么该药就无法获得获批治疗某一适应征。因此，若想基于循证医学证据治疗儿童焦虑障碍，临床医师只能被迫超适应征用药。

针对药物治疗儿童期起病的焦虑障碍，已有大量短期双盲安慰剂对照研究提供了相关证据，其中有的使用的是单药治疗，有的则为联合用药。事实上，共病多种焦虑障碍并不少见，针对共病多种焦虑障碍患者的研究多为研究者主导型。FDA很少批准共病研究，药企所赞助的研究往往聚焦于某一种主要的焦虑障碍，但同时允许有其他焦虑障碍的症状共存。鉴于儿童期焦虑障碍较高的共病率，首先讨论共病多种焦虑障碍的患者较有意义。

1、针对多种焦虑障碍共病的药物治疗

迄今为止，规模最大且最为严谨的共病研究为儿童/青少年焦虑多模态研究（CAMS）。该研究中，488名7-17岁的分离、广泛或/和社交焦虑障碍患者被随机分入舍曲林（日高量200mg/d）、安慰剂、CBT及联合治疗，为期12周。受试者可共患注意缺陷多动障碍（ADHD），但后者症状须在服用兴奋剂的情况下控制良好；受试者也可共患对立违抗障碍、品行障碍及恶劣心境。结果显示，舍曲林联合CBT（p＜0.001, 效应量=0.86）效果优于单独应用CBT（效应量0.31）及舍曲林（效应量0.45）。后两者疗效相仿，而任何活性治疗均优于安慰剂治疗（p＜0.001）。舍曲林的总体耐受性良好，不良反应率与安慰剂组无具有统计学意义的差异，研究者也未发现与伤害自己或他人相关的不良事件。

在CAMS之前，儿童精神药理学焦虑研究组完成了最早的、由研究者主导的多中心双盲安慰剂对照研究。该研究比较了氟伏沙明（日高量300mg/d）与安慰剂在治疗128名6-17岁分离、广泛或/和社交焦虑障碍患者的疗效及安全性。除焦虑障碍外，受试者可共病对立违抗障碍及恶劣心境。为期8周的治疗后，氟伏沙明组治疗应答率（76%）显著高于安慰剂组（29%，p＜0.01），治疗应答的定义为治疗后的临床总体印象量表（CGI）＜4分。氟伏沙明不良反应总体轻微，活性治疗组患者出现腹部不适及活动水平升高的比例较安慰剂组高。在随后6个月的开放标签随访中，94%的受试者治疗收益得以维持。

首项研究员主导的单中心随机对照研究比较了氟西汀（20mg/d）与安慰剂的疗效及安全性差异。研究共招募了74名7-17岁分离、广泛或/和社交焦虑障碍患者，为期12个月。受试者可共病ADHD、创伤后应激障碍（PTSD）、对立违抗性障碍、品行障碍及恶劣心境。结果显示，在研究第9周时，氟西汀组治疗应答率（61%）显著高于安慰剂组（35%）。研究所报告的不良反应较轻微，氟西汀组腹痛（44%）的发生率高于安慰剂组（22%）；另外，氟西汀组出现行为去抑制（n=7）的个体多于安慰剂组（n=4），但差异不具有统计学意义。疗效在为期1年的开放标签随访中仍持续存在。

2、针对某一特定焦虑障碍的药物治疗

大部分针对儿童期焦虑障碍的研究并未纳入共病多种焦虑障碍的个体。所有评价除SSRIs之外药物的研究所针对的都是罹患某一特定焦虑障碍的个体。这类研究中，有很多都是药企赞助的大规模研究，其他则是规模相对较小的研究者主导研究。

社交焦虑障碍（社交恐怖症）

很多研究评估了药物治疗儿童社交恐怖症的疗效。在一项纳入了80名7-17岁患者的随机对照研究中，受试者被随机分入氟西汀组（日高量40mg/d）、安慰剂组及儿童社交有效性治疗组。结果显示，儿童社交有效性治疗组患者治疗应答率最高（72.7%），氟西汀组次之（30.1%），安慰剂组最低（6.3%），后两组之间的差异存在统计学意义。

在一项由药厂赞助的大规模多中心双盲对照研究中，322名8-17岁社交恐怖症患者被随机分入帕罗西汀组（日高量50mg/d）及安慰剂组，治疗为期16周。结果显示，帕罗西汀组治疗应答率（77.6%）显著高于安慰剂组（38.3%）。帕罗西汀的总体耐受性良好，该组失眠、呕吐及食欲下降的比例高于安慰剂组。

除SSRIs之外，研究者还评估了包括5-HT/NE再摄取抑制剂（SNRIs）在内的其他抗抑郁药治疗儿童期焦虑障碍的疗效。其中一项安慰剂对照研究纳入了293名8-17岁的儿童及青少年社交恐怖症患者，研究所使用的抗抑郁药为文拉法辛缓释剂型（日高量225mg/d）。结果显示，文拉法辛组治疗应答率（56%）高于安慰剂组（37%）。尽管大部分药物不良反应为轻到中度，包括恶心、厌食、体重下降及咽炎，有3名受试者出现了新发自杀观念，而安慰剂组中无人出现类似症状。另有一项小规模（n=18）的开放标签研究探讨了米氮平治疗社交恐怖症的疗效，研究为期8周。结果显示，56%（n=10）的患者症状有所改善，有4名患者因药物不良反应中止了治疗，包括疲劳及易激惹；米氮平组受试者同样出现了显著的体重增加。

目前尚无其他探讨米氮平治疗儿童焦虑的研究。然而，米氮平是一种独特的抗抑郁药。该药可快速崩解，低剂量时具有显著的镇静及促食欲效应；而当剂量升高时，上述效应则倾向于减轻。对于那些服用SSRIs后被激活、吞服药片时感到困难（焦虑儿童常见此情况）及由于焦虑导致食欲下降的患者而言，米氮平的潜在优势及属性或可使其成为这一类人理想的药物。

选择性缄默常出现于较小的儿童中，被认为与社交恐怖症紧密相关，且为该病的一种比较严重的形式。抗抑郁药可治疗年龄较大的社交恐怖症患儿，这一事实也引发了研究者使用该类药物治疗选择性缄默症的尝试，这种治疗形式也与社交恐怖症的治疗一并考虑。一项小规模的开放标签研究探讨了氟西汀（日高量60mg/d）治疗选择性缄默症的疗效，治疗为期9周。结果显示，76%的受试者症状得到了改善，且应答与年龄呈负相关。在一项规模更小的双盲单一病例研究中，舍曲林为患者带来的症状改善不具有统计学意义；然而，2名受试者在舍曲林（100mg/d）治疗10周后不再满足选择性缄默症的诊断标准，还有三分之一的受试者在研究20周后症状消失。一项为期2周、纳入了15名选择性缄默症患儿的对照研究显示，在安慰剂治疗无应答后，患儿服用氟西汀使症状得到了改善；然而，医师所评估的疗效差异不具有统计学意义（效应量0.21）。研究的局限之处在于其样本量及研究时长。

广泛性焦虑障碍

迄今为止，仅有4项研究对药物治疗儿童期广泛性焦虑障碍进行了评估。两项由药企赞助的双盲安慰剂对照研究评价了文拉法辛缓释剂型治疗6-17岁广泛性焦虑障碍患者的疗效及安全性，治疗为期8周。来自320名受试者的汇总数据显示，文拉法辛组治疗应答率（68%）高于安慰剂组（47%），且总体耐受性良好，最常见的不良反应为虚弱、疼痛、厌食及嗜睡。一项由研究者主导的小规模（n=22）双盲研究显示，固定剂量（50mg/d）的舍曲林可有效改善5-17岁广泛性焦虑障碍患者的症状。一项由药企赞助的研究探讨的则是丁螺环酮治疗儿童及青少年广泛性焦虑障碍的疗效，该研究并未公开发表，但在该药产品信息中有简要描述。研究显示，丁螺环酮组治疗应答率并未显著高于安慰剂组；与不服药相比，两组治疗应答率均有所升高。

拒学及分离性焦虑障碍

拒绝上学（school refusal）并非DSM所认可的诊断，但该状况确却是家长带子女前来评估就诊的常见原因，多发生于儿童期焦虑障碍的背景之下，也常于分离性焦虑障碍患儿群体中被研究。在一项早期药物治疗试验及比较药物治疗与心理治疗效果的研究中，35名拒绝上学的受试者被随机分入丙咪嗪及安慰剂组中，联合或不联合行为治疗。结果显示，丙咪嗪组患儿学校出勤率（81%）高于安慰剂组（47%）。在为期6周的治疗结束时，丙咪嗪组所有患儿均称自己感觉较前显著改善，而安慰剂组存在同样感觉的患儿仅有21%。另一项研究试图复制本项研究结果，然而并未发现丙咪嗪的临床受益。一项研究旨在比较CBT+丙咪嗪与CBT+安慰剂治疗儿童分离性焦虑障碍疗效，该研究共招募了24名存在拒学现象的抑郁青少年。结果显示，为期8周的治疗结束时，CBT+丙咪嗪疗效显著优于CBT+安慰剂（p＜0.001）。一项双盲安慰剂对照研究招募了51名受试者，旨在比较氯米帕明（日高量75mg/d）与安慰剂改善拒学的效果。为期12周的治疗后，两组之间并无显著差异。在一项为期8周的双盲安慰剂对照研究中，研究者比较了丙咪嗪（日高量275mg/d）、阿普唑仑（日高量4mg/d）及安慰剂治疗24名拒学儿童及青少年的疗效。结果显示，各组之前同样无显著差异。

原文索引：Mohatt J, Bennett S M, Walkup J T. Treatment of Separation, Generalized, and Social Anxiety Disorders in Youths[J].Am J Psychiatry. 2014 Jul 1;171(7):741-8. doi: 10.1176/appi.ajp.2014.13101337.

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