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2017ASCO-GI结直肠癌热点研究解读 作者：中山大学附属第六医院 谢晓煜 来源：中国医学论坛报 日期：2017-03-09  2017年3月4日下午，在POST ASCO GI会议的“临床研究新进展”专场中，来自第三军医大学西南医院梁后杰教授围绕2017年ASCO-GI的最近进展和研究进行了分享和解读。

 2017年3月4日下午，在POST ASCO GI会议的 临床研究新进展 专场中，来自第三军医大学西南医院梁后杰教授围绕2017年ASCO-GI的最近进展和研究进行了分享和解读。

 免疫治疗相关的热点研究

 Michael J. Overman指出CRC是全球第四大癌症相关死因，约4%的mCRC患者由于DNA错配修复系统缺陷(dMMR)出现微卫星不稳定性高表达，而这些患者对化疗的敏感性比MMR正常(proficient)患者更差;dMMR/MSI-H CRC与肿瘤新抗原和肿瘤浸润淋巴细胞水平的升高以及免疫细胞中的检查点调节因子(包括PD-1/PD-L1在内)的上调相关。

 CheckMate 142是一项评估Nivolumab+/-Ipilimumab治疗转移性dMMR/MSI-H CRC疗效和安全性的Ⅱ期研究，结果显示：Nivolumab单药治疗dMMR/MSI-H mCRC患者的疾病缓解和疾病控制持久，可获得长期生存[12个月总生存(OS)达73.8%];无论肿瘤或免疫细胞PD-L1表达如何，无论BRAF或KRAS突变状态以及是否有Lynch综合征病史，均观察到缓解;nivolumab耐受性良好，安全性特征与既往实体瘤中的研究报告一致，没有观察到新的安全性事件;患者自述结果分析显示功能、症状和生活质量方面有临床意义的改善;这些结果提示nivolumab可成为复治dMMR/MSI-H晚期CRC患者的新的标准治疗。

 Howard S. Hochster等开展一项开放标签的多中心Ⅰb期研究，比较atezolizumab(阿特朱单抗)联合贝伐珠单抗用于高MSI的mCRC患者的疗效及安全性。结果显示，atezolizumab中位治疗持续时间为13.5个月(范围2-23)，联合贝伐珠单抗为10.1个月(范围2~22)，atezolizumab+贝伐单抗通常耐受良好，有可控的安全谱，无治疗相关5级事件，最常见的副作用为乏力、腹泻及蛋白尿。在既往多次治疗MSI-H的mCRC患者中，atezolizumab联合贝伐珠单抗治疗显示了很好的抗肿瘤活性。在对该联合疗法有应答的患者中，该应答似乎是可持续的[中位无进展生存期(PFS) 12个月]。本研究仍在进一步的随访中。

 靶向治疗相关的热点研究

 由于mCRC患者中BRAF突变约占10%，与较差的预后相关，单用抗BRAF治疗反应率较低;研究数据提示抗BRAF联合抑制MAPK通路(anti BRAF+ anti MEK and/or anti EGFR)效果较好。Mario Uccello总结英国Sarah Cannon研究中心关于BRAF MEK抑制剂治疗BRAF突变型mCRC的治疗经验。

 汇总2012年6月至2016年8月间接受治疗的不同I期研究中治疗剂量下抗BRAF单药治疗(A组)或联合MEK抑制剂(B组)的BRAF突变型mCRC患者资料进行分析，结果指出本队列患者接受BRAF+/-MEK抑制剂治疗后安全性良好;联合组观察到良好的抗肿瘤活性(DCR 55%;中位PFS 3.73个月);与既往文献数据一致，该发现支持进一步在V600阳性mCRC患者中开展联合MAPK抑制剂的研究。

 既往研究指出 BRAFV600E突变结构性激活MAPK信号传导，而Vemurafenib虽然是BRAFV600E特异性抑制剂，但vemurafenib单药或西妥昔单抗联合标准化疗的疗效均很有限。于是，Scott Kopetz开展伊立替康联合西妥昔单抗 Vemurafenib(威罗菲尼)治疗BRAF突变型mCRC随机研究(SWOG S1406)。结果发现，vemurafenib联合西妥昔单抗和伊立替康的治疗改善BRAF突变型CRC患者的PFS(Vemurafenib+西妥昔单抗+伊立替康4.4个月对西妥昔单抗+伊立替康2.0个月)。主要毒性是中性粒细胞减少、贫血和恶心，这些毒性的发生率与药物暴露持续时间的延长相关。Vemurafenib可增加西妥昔单抗联合伊立替康治疗BRAF突变型CRC的敏感性，与多个临床前研究结果一致。对于这类罕见且恶性程度很高的CRC亚型而言，还需要更多诸如此类的创新治疗手段。

 Herbert Hurwitz开展的一项多中心、开放标签、ⅡA期研究：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗用于HER2 扩增或过表达的mCRC患者：MyPathway中期数据。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双重阻断HER2的非化疗方案对于既往接受多次治疗的HER2扩增/过表达mCRC患者有效。客观有效率(ORR)为38.2%且缓解持久[部分缓解(PR)患者中位PFS为10.3个月，CBR为50.0%]。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在KRAS野生型患者中活性比KRAS突变型更高。尽管右侧结肠肿瘤的缓解率(12.5%)低于左侧结肠肿瘤(42.9%)和直肠肿瘤(45.5%)，右侧结肠肿瘤KRAS突变率更高(62.5%对7.1%对27.3%)。

 Hans-Joachim Schmoll, CHARTA：FOLFOX+贝伐珠单抗 伊立替康

 治疗晚期CRC AIO随机Ⅱ期研究的最终结果

 研究达到主要终点，9个月PFS率显著提高;RR和PFS改善程度与TRIBE研究相似，尽管没有达到显著性，但有可能是由于患者的淋巴结分期更低所致;在所有临床和分子学亚组患者中获益相当;FOLFOXIRI/BEV耐受性良好，治疗相关性死亡发生率仅0.8%;这些数据进一步支持了4药方案的优效性(FOLFOX/BEV[CHARTA] FOLFIRI/BEV[TRIBE]);计划对所有四项研究开展荟萃分析。

 Masato Nakamura关于XELIRI 贝伐珠单抗对FOLFIRI 贝伐珠单抗二线治疗mCRC的多国随机Ⅲ期研究：亚洲XELIRI项目(AXEPT)的安全性分析

 亚洲XELIRI项目(AXEPT)是一项东亚地区合作的开放性随机Ⅲ期临床研究，旨在表明XELIRI(+贝伐珠单抗)作为mCRC患者的二线化疗方案非劣效于FOLFIRI(+贝伐珠单抗)的标准治疗方案。结论显示，FOLFIRI和XELIRI均安全且耐受良好;FOLFIRI组观察到更多3/4级不良事件;FOLFIRI组观察到更多白细胞减少和中性粒细胞减少事件;手足综合征在XELIRI组中更常见;加用贝伐珠单抗并未改变FOLFIRI和XELIRI的安全性。

 结直肠癌解剖学位置相关的热点研究

 直肠癌与左侧结肠癌的分子差异：结直肠癌是一组具有不同遗传学改变和临床行为特征的异质性疾病。CRC被分为4类具有不同特征的共识分子亚型(CMC)。CMS 1-4型肿瘤具有不同的致癌通路和遗传学模式。近期CALGB 80405研究的回顾性分析显示左侧结肠肿瘤对靶向治疗的疗效与右侧结肠肿瘤不同，很可能是分子学差异所致。在CALGB80405研究中，直肠癌被包含在左侧肿瘤中进行分析，然而直肠癌和左侧结肠肿瘤间的分子学差异尚不得而知。研究回顾性分析2009-2016年间1730个CRC肿瘤的特征，结果显示，CRC是一个从右侧到左侧具有连续分子学改变的肿瘤，而并非可以明确清楚区别界限的肿瘤。直肠癌的分子学特征与左侧结肠癌不同，左侧结肠癌微卫星不稳定性发生率及肿瘤突变负荷均较高，直肠、乙状结肠和降结肠肿瘤的HER2过表达或扩增发生率之间没有显著性差异。临床研究应根据患者的原发肿瘤部位(右侧对左侧)以及分子学特征进行分层。本研究局限性在于是一项回顾性分析，包括放化疗在内的治疗作用未进一步分析，由于缺少明确肿瘤部位信息而排除了很多样本，所分析的肿瘤可获得的临床信息有限。

 部位对早期结直肠癌解剖学部位的预后价值探讨

 12基因Oncotype Dx 结肠癌：结肠癌复发评分结果是基于7个癌症基因表达的量化分析，这7个基因与1851例患者无复发间隔(RFI)一致且显著相关;这7个基因包括细胞周期组(Ki-67,MYBL2,C-MYC)和基质组(FAP,INHBA,BGN)以及GADD45B。来自QUASAR研究和另两项研究1436例Ⅱ期结肠癌患者提供的组织分析验证了预设的复发评分基因体系结果。而人类结肠癌干细胞的特征是细胞表面ALCAM表达水平高，缺乏CDX2表达的肿瘤以ALCAM表达水平高、病理学分级高和恶性程度更高的自然史为特征。在独立评估和验证数据集中，CDX2阴性肿瘤的复发风险显著高于CDX2阳性肿瘤，CDX2阴性肿瘤患者可获益于辅助化疗，不仅见于Ⅲ期肿瘤，也见于Ⅱ期肿瘤(辅助化疗存争议)。本研究旨在评估12基因Oncotype Dx评分和/或CDX2状态与原发肿瘤部位是否相关，评估肿瘤部位是否可反映Ⅱ期CRC的不同预后以及该模式是否也适用于Ⅲ期CRC。研究显示在MMR-PⅡ期CRC中，右侧结直肠癌的预后比左侧肿瘤更差。CDX2缺乏表达与更高的Oncotype评分相关。原发肿瘤部位是复发风险评估和考虑辅助治疗的预后因素，然而并未证实具有预测价值。仍需要更多研究来验证肿瘤部位在辅助治疗中所扮演的角色。

 原发肿瘤部位对FOLFOX4+/-西妥昔单抗一线治疗RAS野生型mCRC的III期TAILOR研究结果的影响。既往报导了随机III期TAILOR研究中西妥昔单抗联合FOLFOX-4一线治疗RAS野生型mITT患者显著改善PFS/OS/ORR。TAILOR肿瘤部位亚组分析结果验证了原发肿瘤部位的预后价值，同时验证了对于左侧RAS野生型mCRC患者，使用FOLFOX时增加西妥昔单抗在PFS/OS/ORR上有获益。然而，由于本研究中右侧肿瘤治疗组间基线特征不均衡且右侧肿瘤患者样本量少，因此在解读右侧肿瘤患者的治疗结果时需谨慎。