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静注免疫球蛋白，这么多神经科疾病都离不开
发布时间：2017-03-14 10:03 类别：医学前沿资讯 标签：神经科 这么多 来源：未知
近30余年来，静脉注射免疫球蛋白在越来越多的神经科疾病中占据了一席之地，除了作为吉兰-巴雷综合征等周围神经疾病的一线或辅助治疗，还可用作重症肌无力危象的抢救等方方面面，近期还有研究正在探索免疫球蛋白在更多神经系统疾病治疗方面的疗效。小编在此对免疫球蛋白在神经科的应用做一简要盘点。
20世纪初，有学者提出以人的免疫球蛋白进行被动免疫，以预防和治疗病毒性和细菌性感染。1979年，静脉注射免疫球蛋白(IVIg)问世，能在短时间内使血液IgG浓度提升至正常人水平的3～6倍，从而极大地提高了抗感染的效果。近年来，人们发现IVIg有重要的免疫调节作用，因此IVIg也在许多免疫性疾病领域得到了广泛应用，神经科也有不少疾病的患者受益于此。 由于IVIg成本较高，临床上需要正确掌握使用时机，并且定期评估疗效，避免不必要的使用或过度治疗。如果在输注2～3次后，患者仍然没有表现出临床改善，那么继续使用IVIg可能不是一个明智的选择。然而作为临床医生，对待自身免疫性神经系统疾病患者，应当有一种开放的心态，而不是受限于药物已获批的适应证或限制。 常见神经科疾病的IVIg治疗 吉兰巴雷综合征 目前治疗吉兰巴雷综合征(GBS)的主要方法为激素、血浆置换及大剂量IVIg治疗。IVIg与血浆置换效果相似，但血浆置换价格昂贵，且受设备限制，而大剂量IVIg治疗安全有效、疗程短、不良反应少，可以有效治疗激素冲击和血浆置换无效的慢性GBS，值得临床推广应用。 治疗通常以0.4g/kg/d、持续5天为一个疗程。IVIg和血浆置换或500mg静脉内甲泼尼龙治疗不会产生增量反应。IVIg可以有效缩短病程，阻止病情进展，减少需要辅助通气的可能，近期和远期疗效都很好，而及早治疗更为有效，一般在2周内应用。在初始输注后2周IgG变化较低的患者，可以考虑更高剂量或进行第二疗程的治疗。 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病 IVIg是慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)的一线起始及维持治疗方案。我国相关指南建议400 mg/kg/d，连续使用3～5天为一个疗程，每月重复1次，连续3个月。有条件或病情需要者可延长应用数月，有学者提出，若患者症状加重，则按上述剂量重复第二疗程，并继之以0.4～1.0g/kg，每2～4周一次维持治疗，直至出现最佳治疗效果。若患者病情稳定，可逐渐减少剂量，而非延长两次间隔时间。 虽然IVIg是CIDP的一线治疗方案，但具体如何启动治疗，选择激素、IVIg还是血浆置换，是基于药物成本、患者年龄、静脉通路、疾病严重程度和并发症等因素做出的综合选择。在临床实践中，一些患者主要对IVIg有反应，而另一些患者可能对激素或血浆置换反应更佳，其中的具体原因仍然不明。对于大多数患者，IVIg在6周后开始起效，因此需要至少2次输注，才能判定治疗是否有效。临床医生应当权衡利弊，根据患者的实际情况做出选择。 重症肌无力 对于非常严重的全身型和爆发型重症肌无力(MG)患者，激素、免疫抑制剂难以很快获得治疗效果，IVIg和血浆置换有助于短期协助诱导缓解，以防止呼吸衰竭的发生，或为病情严重的患者进行胸腺切除术术前准备。在疾病早期给予患者IVIg或血浆置换，随后给予糖皮质激素，可以获得更好的疗效，激素的不良反应也更小。在IVIg的剂量方面，1g/kg和2g/kg并无显著差异。 在MG危象时，血浆置换起效更快，IVIg则由于不良反应较少而更具优势。对于急性恶化的患者，使用IVIg替代血浆置换证据明确。虽然IVIg在短期治疗MG危象上很有效果，但在疾病的慢性控制方面是否有效，以及能否带来节约激素使用的作用，这一点仍然不确定。 多发性硬化 目前已有的研究对于IVIg用于多发性硬化(MS)的疗效说法不一。我国专家共识认为，IVIg的总体疗效仍不明确，仅作为一种可选择的治疗手段。剂量为0.4g/kg，连续使用5天作为1个疗程，如果没有疗效，则不建议患者在用;如果有疗效但疗效不是特别满意，可继续每周用1天，连用3～4周。长期治疗的获益仍然不明。 此外，一项回顾性研究探讨了妊娠的MS患者使用IVIg的安全性和有效性问题。研究显示，与未治疗的患者相比，在患者妊娠期间直到产后12周，IVIg显著降低了MS加重的频率。考虑到妊娠患者用药的安全性问题，IVIg不失为该群体的一种选择。 探索中的适应证 视神经脊髓炎：IVIg或可作为对免疫抑制预防性治疗(如硫唑嘌呤和利妥昔单抗)存在禁忌的患者的替代方案，特别是对于儿童患者。尚需随机对照试验证实。 自身免疫性脑炎：在一些病例报告中，患者可以受益于IVIg治疗，但通常需要使用利妥昔单抗或环磷酰胺进行更积极的免疫抑制治疗。 脊髓灰质炎后综合征：临床研究结果基本上是阴性的，不过研究中观察到了体力活动和生活质量评分的改善，临床意义仍然不明。更多试验仍在进行中。 阿尔茨海默病：有研究显示，IVIg有助于减缓阿尔茨海默病所致轻度认知障碍患者脑萎缩、脑室扩大的速度，改善认知功能，也有研究并未显示出统计学差异。治疗方案和治疗时机的选择仍然有待进一步探讨。 IVIg的不良反应 输液相关不良反应通常比较轻微，有10%的患者会出现。最常见的反应包括轻中度头痛、发热、寒战、肌痛、胸背部疼痛，这些通常发生在输液最初的几个小时，可以通过停止输注30分钟，并以较慢的速率恢复输注的方法来缓解。患者也可能出现输液后疲劳、发热或恶心，并持续长达24小时。 更严重的不良事件包括血栓栓塞事件，如卒中、肺栓塞或心肌梗死。冷球蛋白血症、高胆固醇血症或高丙种球蛋白血症的患者是高危人群。此外，患者还可出现可逆的脑血管痉挛。 有的患者会出现无菌性脑膜炎导致的严重头痛，这与产品品牌、输注速率或患者的潜在疾病无关，用静脉内类固醇预防可能偶尔会有帮助。此类症状对止痛药物有反应，并在24～48小时内消退。偏头痛病史的患者发生此种情况的可能性更高，并且IVIg本身也可能诱发偏头痛发作。 皮肤反应可在输注后2～5天发生，并可持续长达30天，具体形式可包括荨麻疹、苔癣样皮肤病变、手掌瘙痒和四肢瘀斑。 急性肾小管坏死大多是可逆的，肾功能不佳的患者可出现此种不良事件。虽然可逆，但也可导致患者死亡。虽然大多数临床医生倾向于使用IVIg超过2天，并且大多数研究已经确认了这种使用模式，但是在老年人和心肾功能受损的患者中，应当谨慎使用。 应当注意，患者的血清肌酐可以在输注后1～10天上升，但在停药后2～60天内返回基线水平。在预先存在的肾脏疾病患者中，肌酐和尿素氮的密切监测至关重要，减慢输注速率或选择低渗透压的产品可将风险降至最低。 参考文献： [1] L nemann J D, Quast I, Dalakas M C. Efficacy of Intravenous Immunoglobulin in Neurological Diseases[J]. Neurotherapeutics, 2016, 13(1):1-13. [2] 王拥军主编. 神经内科学高级教程. 人民军医出版社. [3] 朱迎慧, 何远宏. 大剂量丙种球蛋白治疗吉兰-巴雷综合征疗效观察[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2007, 10(1):53-54. [4] 张慧, 刘洪波, 方树友. 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病的诊断与治疗现状[J]. 国际神经病学神经外科学杂志, 2009, 36(6):529-533. [5] Kile S, Au W, Parise C, et al. IVIG treatment of mild cognitive impairment due to Alzheimer s disease: a randomised double-blinded exploratory study of the effect on brain atrophy, cognition and conversion to dementia[J]. Journal of Neurology Neurosurgery Psychiatry, 2015, 19(6):jnnp-2015-311486.
20世纪初，有学者提出以人的免疫球蛋白进行被动免疫，以预防和治疗病毒性和细菌性感染。1979年，静脉注射免疫球蛋白(IVIg)问世，能在短时间内使血液IgG浓度提升至正常人水平的3～6倍，从而极大地提高了抗感染的效果。近年来，人们发现IVIg有重要的免疫调节作用，因此IVIg也在许多免疫性疾病领域得到了广泛应用，神经科也有不少疾病的患者受益于此。 由于IVIg成本较高，临床上需要正确掌握使用时机，并且定期评估疗效，避免不必要的使用或过度治疗。如果在输注2～3次后，患者仍然没有表现出临床改善，那么继续使用IVIg可能不是一个明智的选择。然而作为临床医生，对待自身免疫性神经系统疾病患者，应当有一种开放的心态，而不是受限于药物已获批的适应证或限制。 常见神经科疾病的IVIg治疗 吉兰巴雷综合征 目前治疗吉兰巴雷综合征(GBS)的主要方法为激素、血浆置换及大剂量IVIg治疗。IVIg与血浆置换效果相似，但血浆置换价格昂贵，且受设备限制，而大剂量IVIg治疗安全有效、疗程短、不良反应少，可以有效治疗激素冲击和血浆置换无效的慢性GBS，值得临床推广应用。 治疗通常以0.4g/kg/d、持续5天为一个疗程。IVIg和血浆置换或500mg静脉内甲泼尼龙治疗不会产生增量反应。IVIg可以有效缩短病程，阻止病情进展，减少需要辅助通气的可能，近期和远期疗效都很好，而及早治疗更为有效，一般在2周内应用。在初始输注后2周IgG变化较低的患者，可以考虑更高剂量或进行第二疗程的治疗。 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病 IVIg是慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)的一线起始及维持治疗方案。我国相关指南建议400 mg/kg/d，连续使用3～5天为一个疗程，每月重复1次，连续3个月。有条件或病情需要者可延长应用数月，有学者提出，若患者症状加重，则按上述剂量重复第二疗程，并继之以0.4～1.0g/kg，每2～4周一次维持治疗，直至出现最佳治疗效果。若患者病情稳定，可逐渐减少剂量，而非延长两次间隔时间。 虽然IVIg是CIDP的一线治疗方案，但具体如何启动治疗，选择激素、IVIg还是血浆置换，是基于药物成本、患者年龄、静脉通路、疾病严重程度和并发症等因素做出的综合选择。在临床实践中，一些患者主要对IVIg有反应，而另一些患者可能对激素或血浆置换反应更佳，其中的具体原因仍然不明。对于大多数患者，IVIg在6周后开始起效，因此需要至少2次输注，才能判定治疗是否有效。临床医生应当权衡利弊，根据患者的实际情况做出选择。 重症肌无力 对于非常严重的全身型和爆发型重症肌无力(MG)患者，激素、免疫抑制剂难以很快获得治疗效果，IVIg和血浆置换有助于短期协助诱导缓解，以防止呼吸衰竭的发生，或为病情严重的患者进行胸腺切除术术前准备。在疾病早期给予患者IVIg或血浆置换，随后给予糖皮质激素，可以获得更好的疗效，激素的不良反应也更小。在IVIg的剂量方面，1g/kg和2g/kg并无显著差异。 在MG危象时，血浆置换起效更快，IVIg则由于不良反应较少而更具优势。对于急性恶化的患者，使用IVIg替代血浆置换证据明确。虽然IVIg在短期治疗MG危象上很有效果，但在疾病的慢性控制方面是否有效，以及能否带来节约激素使用的作用，这一点仍然不确定。 多发性硬化 目前已有的研究对于IVIg用于多发性硬化(MS)的疗效说法不一。我国专家共识认为，IVIg的总体疗效仍不明确，仅作为一种可选择的治疗手段。剂量为0.4g/kg，连续使用5天作为1个疗程，如果没有疗效，则不建议患者在用;如果有疗效但疗效不是特别满意，可继续每周用1天，连用3～4周。长期治疗的获益仍然不明。 此外，一项回顾性研究探讨了妊娠的MS患者使用IVIg的安全性和有效性问题。研究显示，与未治疗的患者相比，在患者妊娠期间直到产后12周，IVIg显著降低了MS加重的频率。考虑到妊娠患者用药的安全性问题，IVIg不失为该群体的一种选择。 探索中的适应证 视神经脊髓炎：IVIg或可作为对免疫抑制预防性治疗(如硫唑嘌呤和利妥昔单抗)存在禁忌的患者的替代方案，特别是对于儿童患者。尚需随机对照试验证实。 自身免疫性脑炎：在一些病例报告中，患者可以受益于IVIg治疗，但通常需要使用利妥昔单抗或环磷酰胺进行更积极的免疫抑制治疗。 脊髓灰质炎后综合征：临床研究结果基本上是阴性的，不过研究中观察到了体力活动和生活质量评分的改善，临床意义仍然不明。更多试验仍在进行中。 阿尔茨海默病：有研究显示，IVIg有助于减缓阿尔茨海默病所致轻度认知障碍患者脑萎缩、脑室扩大的速度，改善认知功能，也有研究并未显示出统计学差异。治疗方案和治疗时机的选择仍然有待进一步探讨。 IVIg的不良反应 输液相关不良反应通常比较轻微，有10%的患者会出现。最常见的反应包括轻中度头痛、发热、寒战、肌痛、胸背部疼痛，这些通常发生在输液最初的几个小时，可以通过停止输注30分钟，并以较慢的速率恢复输注的方法来缓解。患者也可能出现输液后疲劳、发热或恶心，并持续长达24小时。 更严重的不良事件包括血栓栓塞事件，如卒中、肺栓塞或心肌梗死。冷球蛋白血症、高胆固醇血症或高丙种球蛋白血症的患者是高危人群。此外，患者还可出现可逆的脑血管痉挛。 有的患者会出现无菌性脑膜炎导致的严重头痛，这与产品品牌、输注速率或患者的潜在疾病无关，用静脉内类固醇预防可能偶尔会有帮助。此类症状对止痛药物有反应，并在24～48小时内消退。偏头痛病史的患者发生此种情况的可能性更高，并且IVIg本身也可能诱发偏头痛发作。 皮肤反应可在输注后2～5天发生，并可持续长达30天，具体形式可包括荨麻疹、苔癣样皮肤病变、手掌瘙痒和四肢瘀斑。 急性肾小管坏死大多是可逆的，肾功能不佳的患者可出现此种不良事件。虽然可逆，但也可导致患者死亡。虽然大多数临床医生倾向于使用IVIg超过2天，并且大多数研究已经确认了这种使用模式，但是在老年人和心肾功能受损的患者中，应当谨慎使用。 应当注意，患者的血清肌酐可以在输注后1～10天上升，但在停药后2～60天内返回基线水平。在预先存在的肾脏疾病患者中，肌酐和尿素氮的密切监测至关重要，减慢输注速率或选择低渗透压的产品可将风险降至最低。 参考文献： [1] L nemann J D, Quast I, Dalakas M C. Efficacy of Intravenous Immunoglobulin in Neurological Diseases[J]. Neurotherapeutics, 2016, 13(1):1-13. [2] 王拥军主编. 神经内科学高级教程. 人民军医出版社. [3] 朱迎慧, 何远宏. 大剂量丙种球蛋白治疗吉兰-巴雷综合征疗效观察[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2007, 10(1):53-54. [4] 张慧, 刘洪波, 方树友. 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病的诊断与治疗现状[J]. 国际神经病学神经外科学杂志, 2009, 36(6):529-533. [5] Kile S, Au W, Parise C, et al. IVIG treatment of mild cognitive impairment due to Alzheimer s disease: a randomised double-blinded exploratory study of the effect on brain atrophy, cognition and conversion to dementia[J]. Journal of Neurology Neurosurgery Psychiatry, 2015, 19(6):jnnp-2015-311486.
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