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2013年，乳腺癌仍是女性最常见肿瘤，发病率持续上升。但是死亡率正在下降，部分原因是因为通过乳房X线摄影筛查达到更早期诊断、手术技术的提升、对切缘的关注、放疗的改善，以及更好的辅助治疗带来的。

本文综述了乳腺癌在辅助治疗和转移性疾病上的治疗进展，尤其关注了从2008年至今的临床最新进展和变化。该文讨论了如何通过肿瘤生物学和分子亚型，针对个体应用靶向治疗，定制乳腺癌的管理。（全文下载：BMJ 2014 Jun 9;348:g3608）

早期乳腺癌的辅助治疗

第一个5年的激素治疗

辅助治疗的目的是通过消除微转移病灶提高治愈的机会。约80%乳腺癌患者是雌激素受体阳性，这些患者使用5年辅助他莫昔芬治疗可以降低41%复发相对风险，降低31%乳腺癌死亡风险。他莫昔芬仍然是绝经前女性的标准治疗。

对于绝经后女性，芳香化酶抑制剂已证明优于他莫昔芬。两个大型试验（ATAC和BIG1-98）涉及到10000名女性，对比5年芳香化酶抑制剂和5年他莫西芬的疗效，随访5.8年。芳香化酶抑制剂组显示复发风险2.9%的绝对下降（p 0.001），尽管总生存的绝对提高比较小。绝经前诊断为乳腺癌的患者，后来变成绝经后（自然或者化疗造成的），2~3年他莫西芬后换为芳香化酶抑制剂会获益。

5年后的辅助激素治疗

在雌激素受体阳性乳腺癌患者中，很多复发发生在5年后。对于完成5年他莫昔芬治疗的女性，处在绝经后，再使用5年的非甾体类芳香化酶抑制剂来曲唑，可以降低42%的相对风险（p 0.001）。对于完成5年他莫昔芬治疗的绝经前女性，或者不能耐受芳香化酶抑制剂的，最近证据表明再进行持续的他莫昔芬治疗也是获益的。

ATLAS试验纳入近7000名雌激素受体阳性的早期乳腺癌，持续他莫昔芬治疗到10年可以进一步降低复发风险和乳腺癌死亡率。最近有一项meta分析，纳入了5项关于扩大辅助他莫昔芬治疗的临床试验（ 20000名女性），淋巴结阴性和阳性女性的绝对风险下降分别为2.1%和4.1%。持续他莫昔芬治疗的女性子宫内膜癌风险增加（3.1% vs 1.6%）。ATTom试验也观察到了类似的结果，涉及到6953名女性。对ATLAS和ATTom的汇总数据证实，相比于不进行内分泌治疗，10年辅助他莫昔芬治疗，在头10年随访中可以降低乳腺癌死亡率1/3，10年后仍有获益。持续的辅助内分泌治疗10年已经成为一种标准选择，尤其对于初始淋巴结阳性乳腺癌病人。

化疗

结合辅助化疗可以降低乳腺癌死亡率相对风险约1/3，绝对风险降低取决于复发的风险。然而，在很多接受辅助化疗的病人中，带来的生存的改善都比较小，因为通过手术和单纯激素治疗达到治愈的机会还是较高的。选择确实需要化疗的病人是主要研究的领域。分子检测例如Oncotype DX提高了对预后的预测，可以帮助确定哪些病人可以通过激素治疗和手术治愈。其实，很多病人已通过这些分子检测获得一个中期的结果，这些病人的治疗成为大型临床试验的研究目的，这些试验的数据还有待公布（TAILORx (NCT00310180)和MINDACT(NCT00433589)）。最近的研究还在探索如何优化化疗方案以降低化疗的并发症，这些方案也越来越多在全球被使用。还有急性副作用，很多乳腺癌的化疗方案与较低风险的继发髓系肿瘤和心肌病有关。

HER2靶向治疗

约15%乳腺癌患者具有HER2基因扩增，这些肿瘤患者本来预后更差，而1年的曲妥珠单抗治疗可改善PFS和OS。曲妥珠单抗副作用很少，3%的患者出现左心室功能下降，但通常是可逆的。可以中断曲妥珠单抗治疗，开始使用ACEI药物，可以让很多左心室功能不全的患者重新启动心脏功能，完成曲妥珠单抗的整个疗程。

双膦酸盐

最近的一项meta分析纳入了36个随机对照试验，发现双膦酸盐治疗可以使绝经后乳腺癌患者复发风险降低，该分析中包含11000名绝经后患者，双膦酸盐患者远处复发风险更小（18.4% vs 21.9%，p 0.001），骨复发风险也更小（5.9% v 8.8%；p 0.001）。目前，这方面的证据还没有转为仅为这一目的常规使用双膦酸盐。

新辅助治疗和局部晚期乳腺癌

目前不适合做手术的大肿瘤患者，可以通过术前化疗、HER2靶向治疗或者内分泌治疗进行肿瘤降期，促进乳腺癌患者可进行手术。新辅助治疗还提供了一个机会可以评估患者对系统治疗的敏感性，通过在新辅助治疗期间检测反应来实现。获得完全病理缓解的，尤其是雌激素受体阴性的乳腺癌患者，有很好的预后。

局部晚期乳腺癌患者可以在术前开始化疗进行肿瘤减积。炎性乳腺癌出现红斑和水肿的，相比于非炎性乳腺癌，不太可能是激素受体阳性，更倾向于是HER2阳性。最佳治疗通常是采用多学科治疗手段，进行术前化疗，之后手术或者放疗（或两者都有）。

晚期乳腺癌的治疗

晚期乳腺癌系统治疗的目的是缓解症状，控制疾病，提高总生存，最大限度的减少治疗的毒性。远处转移之后的中位生存因乳腺癌亚型而有所区别，从luminalA型2.2年到基底样乳腺癌0.5年。过去三十年间，总生存大大提高，特别是HER2阳性乳腺癌。转移性乳腺癌仍然不可治愈，但是部分病人可存活很多年，且生活质量较好。

激素治疗

对于激素受体阳性转移性乳腺癌患者，在无威胁生命的内脏疾病时，激素治疗被推荐作为一线治疗。激素治疗的选择依赖于之前的治疗和绝经状态。转移性疾病中对激素治疗抵抗是不可避免的，最近的研究试图来恢复敏感性。酶mTOR在很多对激素治疗抵抗的雌激素受体阳性肿瘤中有活性。依维莫司联合依西美坦相比依西美坦和安慰剂可以大大延长疾病控制时间（PFS 10.6 vs 4.1个月；p 0.001）。依维莫司在欧洲、北美被批准用于治疗晚期激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌。使用靶向治疗抑制与mTOR类似的其他通路的1-III期研究正在进行。

化疗

化疗用于针对激素耐药性的激素受体阴性患者，疾病快速进展患者，以及不论雌激素受体状态如何的HER2阳性患者。选用何种化疗方案依赖于病人因素（例如身体状况、合并症）、可接受的潜在毒性例如脱发、肿瘤因素（例如三阴性，HER2阳性）、既往化疗的时间和反应性。通常给予固定周期的化疗，尤其是可产生毒性的方案，当然也有一些方案会延长周期（例如，紫杉醇和卡培他滨）。对于化疗的最佳持续时间目前还没有共识。

HER2阳性乳腺癌

过去，HER2阳性乳腺癌预后很差，但是现在的药物治疗使其生存得到了改善（图）。曲妥珠单抗添加到紫杉类化疗方案中，可以显著提高之前没有接受辅助曲妥珠单抗治疗的患者的OS。曲妥珠单抗治疗进展的病人，拉帕替尼联合卡培他滨被批准作为二线治疗。

目前通过靶向HER2取得了不少进展。在III期研究中，800多名患者随机分配接受多西他赛、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，或者多西他赛，曲妥珠单抗和安慰剂，前者可以提高疾病控制时间6.1个月（18.5 vs 12.4个月；p 0.001）和总生存。帕妥珠单抗的加入会一定程度上增加腹泻和感染的副作用。在III期EMILIA研究中，T-DMI治疗相比于标准的拉帕替尼和卡培他滨治疗，耐受性更好，也可以改善疾病控制率和总生存期。