读医学网

作者：杨新春（北京朝阳医院）

自从1992年由西班牙Brugada兄弟首先报道Brugada综合征以来，该病已经从一种少见病发展成为一些国家年轻人仅次于车祸的第二大死亡杀手，猝死年龄41±15岁。文献估计，该病引起的猝死占所有猝死病例的4％，占无器质性心脏疾病猝死者的20％。更为严重的是，大多数患者发生的第一症状就是猝死，根本不及防范和救治。由于植入埋藏式自动心脏复律除颤器（ICD）是唯一可预防Brugada综合征患者心源性猝死（SCD）的手段，因此对这类患者进行危险分层并选择性植入ICD，对降低Brugada综合征死亡率具有十分重要的意义。

一、Brugada综合征患者危险分层

1. 性别：男性一直被认为是猝死的危险因素。在Brugada的研究中发现，与女性相比，男性发生SCD的风险为女性的5.5倍。Di Diego等研究证实这是由于男性的瞬时外向钾电流（Ito）比女性更为显著的缘故。但2010年公布的FINGER研究对这一结论提出了挑战，该研究并未显示出男性与女性发生心脏性猝死的风险之间存在统计学差异（男性3.0％ vs. 女性0.9％，P=0.08）。

2. SCD家族史：和长QT综合征一样，有SCD家族史并不意味着预后更差。因此并不能认为无症状的具有典型心电图特征，而没有家族史的Brugada综合征患者的风险就低，或者有SCD家族史的患者风险就高。

3. 临床症状：有晕厥史，并且心电图为自发的ST段抬高的患者，其发生SCD的风险是无晕厥且无自发ST段抬高患者的6倍。

4. 基因分析：基因分析可确定Brugada综合征无症状的基因携带者，这样便可对他们进行临床监测，及早发现临床表现。此外也可使这些基因携带者接受遗传咨询，了解把该疾病遗传给下一代的几率。但由于只有一种基因与Brugada综合征相关，因此尚无基因缺陷对于预测临床预后的足够资料。而根据目前所知，SCN5A基因突变不是发生心脏事件高危风险的标志，基因分析并无助于危险分层。

5. 心电图：Brugada综合征患者可自发地，或在应用钠通道阻断剂如阿义吗林、氟卡尼或普鲁卡因胺后表现出ST段抬高（Ⅰ型Brugada心电图）。已有研究发现，QT间期越长，长QT综合征患者的风险越高；相反的，短QT综合征的QT间期越短，风险也越高。与此相似，Brugada综合征的ST段抬高程度与危险程度也呈正相关性。2002年Priori等发现，自发Ⅰ型ST段抬高的无症状患者其风险高于只有应用Na通道阻滞剂才表现出≥2 mm穹窿型ST段抬高的患者。2003年Brugada等的研究也显示，自发Ⅰ型Brugada波的患者发生心律失常事件的风险是应用药物才能诱发者的7.7倍。2012年发表的PRELUDE研究同样证实了这一观察结果，在该研究中，应用药物才能诱发Ⅰ型ST段抬高的无症状患者中，无论室颤是否可诱发，无一人发生自发性室颤。

而另一方面，Brugada综合征的ST段抬高具有明显的时间变异性。事实上，自发性Ⅰ型ST段抬高患者的心电图中，只有1/3的心电图可用于确诊，还有1/3的患者心电图完全正常。那么间歇的自发性Ⅰ型ST段抬高如何来预测风险呢？对于这一现象，最合理的解释是，在确诊时自发性ST段抬高的心电图反映了这样一个事实，即高危风险患者比低危患者更常发生ST段抬高。实际上，12导联Holter记录显示，有些患者持续ST段抬高，而有些患者只有夜间或饱餐后才发生ST段抬高。因此，从预后的观点看，ST段抬高的经常性与其异常性同等重要。类似于已有的“房颤负荷”概念，即房颤发作的频繁性和持续性会增加栓塞性卒中的风险，可以合理推断具有高“Brugada负荷”的患者，表现为ST段抬高的经常性和抬高程度，具有更加恶性的心律失常基质，在合适的触发条件下，就会增加自发性VF的可能性。

Rollin等发表于2013年Heart Rhythm中的研究发现了一种新的“Brugada负荷”的表现形式，即表现出Brugada型态心电图的导联数目也与风险呈正相关。在该研究中共有323名Brugada综合征患者，其中9％的患者自发或应用Na通道阻滞剂后不仅右胸导联，还有至少一个肢体导联有Ⅰ型ST段抬高。30名胸导及肢导Brugada形态心电图的患者中，8人有自发室颤。而293名仅经典导联（即右胸导联）ST段抬高的患者中，只有18人发生室颤，具有显著性差异（27％ vs. 6％，P＜0.0001）。多因素分析显示，Brugada形态心电图存在超过一个部位，与自发致命性室性心律失常的发作具有显著相关性，尤其是对于下壁和侧壁导联表现出Brugada形态心电图的患者，更是如此。更重要的是，234名起初无症状的患者，4年内发生自发性室颤的几率在表现出“胸导加肢导”Brugada特点的患者中为13％，而在仅胸导的患者中只有3％。这种高“空间性Brugada负荷”的无症状患者每年自发室颤3％的风险，是根据现有的知识对无症状患者预测风险的2～3倍。

6. 电生理检查（EPS）：关于EPS在Brugada综合征危险分层中的作用仍存在争议，以Brugada兄弟为代表的正方和以Priori为首的反方都有充足的文献支持自己的观点。

Brugada等认为，EPS在危险分层中应处于重要地位：在他们的一项大型研究中（n=547），EPS中可诱发出室性心律失常的Brugada综合征患者发生SCD或室颤（VF）的风险是未诱发出患者的8倍（P=0.0001）。Logistic回归分析显示，自发异常心电图并有晕厥病史的患者，若EPS阳性，发生SCD或VF的风险为27.2％，相比之下，需使用药物才能诱发异常心电图、无晕厥病史、并且EPS阴性的患者，其SCD或VF的发生率只有0.5％。2009年Giustetto等的研究也发现，EPS阳性的患者发生心律失常事件的几率远高于EPS阴性的患者（15％ vs. 0％，P=0.001）。该研究结论显示，EPS有预测SCD的价值，尤其是对于曾发生过晕厥的患者，预测价值更高。因此支持EPS的一方认为，Brugada综合征患者具有独特的电生理基质，其远高于正常人群的室性心律失常事件的诱发率证实了这种基质的存在。多数研究，甚至一些未显示EPS预测价值的研究都证实了未能诱发室性心律失常患者发生SCD的风险很低。如果不应用EPS进行危险分层，会导致对Brugada综合征患者的处理更多地基于经验而非科学依据。

而持相反立场的Priori等则认为，EPS没有预测SCD风险的价值。他们发表于2002年Circulation上的一篇报道显示，EPS在检出可能发生SCD患者方面的准确度太低，只有21％（2个早搏刺激）或52％（3个早搏刺激），并且敏感性与特异性也均不理想。而晕厥且自发Ⅰ型心电图预测SCD的准确率可达86％，特异性94％。因此认为，依据心电图和症状等非侵入性的方法即可获得确切的危险分层。2010年发表的FINGER研究也在很大程度上给予反方支持。这是迄今为止规模最大的一项有关Brugada综合征的注册研究，共入选了4个欧洲国家1029名患者，随访中位数31.9（14～54.4）个月。结果表明只有临床症状（曾发SCD或晕厥）和自发Ⅰ型心电图是心律失常事件的独立危险因素。而EPS无论单因素或多因素分析均未显示出统计学差异。在对无症状患者的亚组分析中，EPS仍未能显示出预测价值。

反方认为曾发SCD患者比无症状的患者诱发率高，只能证实EPS具有诊断价值，而诊断价值并不等于预测价值。EPS受到很多因素，如额外刺激数目、最短联律间期、刺激部位、EPS操作的时间、麻醉方法等的影响，结果很难统一评估。更重要的是，许多医师出于安全考虑，当诱发出非持续性多形性室速时就终止了EPS，会使假阳性率升高。他们认为Brugada的一系列研究存在着入选较多重症患者的偏差——比较Brugada和FINGER研究中无症状患者VF的诱发率即可证实这一偏差。Brugada研究中采用两个期前收缩刺激右室心尖部，VF的诱发率为34％；而FINGER中也采用两个期前收缩但刺激右室心尖部和右室流出道两个部位，VF诱发率为32％。两者诱发率相似，而后者的刺激数目是前者的两倍之多，说明Brugada兄弟的研究中入选的患者更易诱发。这可能与通常在首次报道一种新的疾病时，更容易入选较为严重、典型的病例倾向有关。

总之，目前有关EPS在无症状的Brugada综合征患者危险分层中的作用仍存在较大的争议。2006年发布的《ACC/AHA/ESC室性心律失常治疗和心脏性猝死预防指南》中建议对无症状而表现出自发Ⅰ型ECG的Brugada综合征患者进行EPS（Ⅱb类推荐，C级证据）。综上所述，在Brugada综合征患者中，自发的典型心电图特征、晕厥或猝死病史是提示发生心脏猝死的高危因素；相反的，SCD家族史、基因突变等并不能提示预后不良。而无症状的Brugada综合征患者是否应行EPS来进行危险分层，目前尚存争议。

二、ICD在Brugada综合征患者中的应用

目前对于Brugada综合征，临床试行或建议的各种药物和非药物的治疗方法如下表：

ICD治疗是唯一已证实对Brugada综合征治疗有效的方法。其对有过猝死、晕厥、猝死先兆等发作的患者，无需再做电生理检查，都需植入进行二级预防，这一意见已达共识。一组Brugada综合征并经ICD治疗长期随访的结果表明，近30％的患者至少被ICD治疗过一次，在5年随访期中的累积有效率分别为18％、24％、32％、36％和38％。

根据2006年《ACC/AHA/ESC室性心律失常治疗和心脏性猝死预防指南》中有关Brugada综合征的内容，有心脏骤停史的Brugada综合征是植入ICD的绝对适应证（Ⅰ）。自发V1、V2、V3的ST段抬高并有晕厥史，有或没有证实SCN5A基因突变的Brugada综合征患者，推荐ICD植入（Ⅱa）；临床监测的自发ST段抬高模型，包括通过药物激发伴有或无症状的ST段抬高，没有被记录到的心脏骤停事件的VT的Brugada综合征患者，推荐植入ICD（Ⅱa）。