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乙肝长期管理贯彻了乙肝治疗全程，包括治疗前评估、初始治疗选择、治疗中监测与管理和停药及停药后复发管理。如何停药及进行停药后管理，对于维持前期获得的疗效、患者获益最大化至关重要。

干扰素停药 

干扰素治疗的疗效取决于基线因素。在一定的时间内（12个月），选定的HBeAg+患者（ALT是正常值的两到五倍以上，HBV DNA 2×108IU/ml和A基因型）可给予聚乙二醇化干扰素治疗，30％患者会出现抗-HBe血清转换。

与之相比，IL28B基因多态性可能是CHB患者（治疗）应答的一个基线预测因素，因为这一指标预测CC型干扰素治疗结束时应答（HBV DNA大幅下降，抗-HBe血清转换率较高或HBAg转阴）较CT和TT基因型佳[Sonneveld et al. 2012; Wu et al. 2012]。研究人员还发现，HBeAg-患者的干扰素应答率较高，与非CC型患者相比，CC型患者治疗结束时HBV DNA小于2000 IU /ml的比例较高，平均随访11年后HBsAg血清学转换率较高 [Lampertico et al. 2012]。

干扰素治疗的疗效也取决于治疗应答的监测。有较强证据显示，12周时HBV DNA及HBeAg下降是持续病毒应答的最佳早期预测指标。HBeAg+患者12周HBV DNA降至20000 IU/ml以下以及HBsAg水平降至1500IU/ml以下与抗-HBe血清转换呈强相关。然而，12周HBsAg水平在20000 IU/ml以上或HBsAg水平未下降与抗HBe血清转换存在相关的可能性极低，因此应考虑早期停药[Liaw et al. 2011; Lampertico and Law, 2012]。

12周和24周时，HBeAg-患者HBV DNA下降至20000 IU/ml以下，HBsAg下降10％以上均与持续治疗结束后应答相关。反之，12周时无HBsAg下降，以及HBV DNA下降不到2log10 IU/ml提示无应答[Rijckborst et al.2012]。因此，HBe+和HBe-患者应使用依赖于HBsAg和HBV DNA下降程度的12周停药标准。 

Nucs停药

目前的指南建议HBeAg+患者抗-HBe血清转换后6-12个月，以及HBeAg-且HBV DNA检测不到的患者HBsAg转阴后6-12个月停止Nucs治疗。除非发生耐药（恩替卡韦和替诺福韦罕见耐药），否则抗-HBe血清转换率较低（治疗1年后仅为20％），但随继续治疗而升高。4年时恩替卡韦的抗-HBe血清转换率为38％，5年时替诺福韦抗-HBe血清转换率为40％[Marcellin et al. 2013; Ono et al.2012]。预计40-80％的患者出现治疗结束后持续应答（持续抗-HBe血清转换）[Reijnders et al. 2010; Lee et al. 2010]。与自发性抗HBe血清转换[Chaung et al. 2012]以及聚乙二醇干扰素治疗[Wong et al. 2010]相比，治疗停止后抗-HBe血清转换持续时间较短。

最近的一项研究显示，与自发性抗HBe血清转换患者1年期HBV再激活风险为6.2％相比，Nucs治疗后实现HBeAg血清转换的患者1年期HBV再激活风险为13.2％，且30岁以下比例较高（2年期风险分别为2.9％，12％，P = 0.004）[Tseng et al. 2012; Tseng et al.2013b]。Nucs治疗12个月后HBsAg转阴率率较低（ 1％），且随治疗时间而升高（5年时10％的接受替诺福韦治疗的HBeAg +患者出现HBsAg转阴）[Chan et al. 2013]。最后，5年替诺福韦治疗后，8％的HBsAg+患者出现抗-HBs血清转换[Marcellin et al. 2013]。

总之，4年恩替卡韦治疗或5年替诺福韦治疗后，约40％的患者以及1-10％的患者停药后分别实现治疗终点指标（如HBeAg+患者抗-HBe血清转换，HBe-且HBV DNA检测不到患者HBsAg转阴）。因此，60％的HBeAg +患者和90-100％的HBeAg-患者必须继续进行Nuc治疗。 

尝试停止Nucs治疗的结果很有趣。在一项随机，对照疫苗治疗研究中，CHB患者和HBV DNA检测不到患者经至少1年Nucs治疗后，97％的停药病例出现HBV再激活，HBV DNA 120IU/ml以上患者不得不恢复Nucs治疗[Fontaine et al. 2014]。在希腊进行了一项研究，对33例至少进行5年阿德福韦病毒抑制治疗后HBe-及终止Nucs治疗的患者进行了分析，结果显示，1个月时100％检测到HBV DNA，但1年时67％生化缓解，21％的HBV DNA低于10000拷贝/ml; 2年后40％的患者HBV DNA低于10000拷贝/ ml。最后，停药后6年，33例患者中有13例实现HBsAg转阴[Hadziyannis et al.2012]。类似的结果见德国HBe-及46个月（中位数）病毒抑制后终止Nucs治疗的32例患者：Nucs停药导致2年后71.8％复发，但22％的HBV DNA小于300拷贝/ml，[Petersen et al.2011]。这些结果表明，HBe-且持续病毒抑制的患者Nucs停药可导致约五分之一的患者出现持续治疗结束后病毒抑制。还需要进一步的研究，以更好地确定可终止Nucs治疗而无激活患者（这些患者出现持续病毒抑制可能会造成特异性免疫修复增强）的特征[Boni et al.2001]。 

虽然无法确定肝硬化患者是否应该考虑Nucs治疗，但EASL指南建议至少12个月巩固治疗后，以下情况考虑停药：实现抗HBe血清转换或HBsAg转阴和抗-HBs血清学转换的HBeAg+患者;和实现HBsAg转阴和抗-HBs血清转换的HBeAg-患者。由于存在威胁生命的HBV再激活风险，仅在继续进行常规生化检查及病毒学随访的情况下，才考虑终止治疗，尤其是肝硬化患者。然而，未达到治疗终点的个体不建议停止治疗，停止治疗仅限于活检或其他方式确诊的轻度纤维化低风险患者(Fibroscan, Echosens, Paris, France)，晚期肝纤维化或肝硬化个体则不考虑。 

总之，最近的国际指南，特别是最新的EASL乙肝临床指南，已阐明了如何治疗HBV，谁应治疗，何时应停止抗病毒治疗。尽管如此，某些情况下还需要讨论或修订治疗或不治疗建议：暴发性或急性重症肝炎；妊娠晚期母婴传播的预防；免疫功能低下患者以及免疫耐受30年以上且有HCC或肝硬化家族史以及有HCC风险的免疫耐受和选择性HBV非活动性携带者（尤其是亚洲患者，HCC家族史或HBsAg水平在1000IU/ml以上的患者）的抢先治疗。 

关于终止治疗，聚乙二醇化干扰素可提早停药，这取决于HBV DNA和HBsAg下降程度。由于4年或5年恩替卡韦或替诺福韦治疗后只有40％的HBeAg+患者实现抗HBe血清转换，而且没有HBeAg-实现HBsAg转阴，因此大多数患者不能终止Nucs治疗。在未来，随着治疗时间的延长，抗-HBe血清转换，HBsAg转阴或抗-HBs转换率可能会更高，且长期检测不到HBV DNA的患者必须进行Nucs停药相关收益/风险比评估。

编译自：Hepatitis B Virus Treatment Beyond the Guidelines. Medscape,July 4, 2014.