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文章作者：武东 赵金霞 孙琳 刘湘源

目前，痛风已成为威胁人类健康的又一重大疾病，其患病率呈逐年上升趋势，与1988—1994年相比，2007—2008年美国痛风患病率从2.7%上升至3.9%。

近年来，研究发现，单核/巨噬细胞系统在急性痛风性关节炎启动、进展及缓解中均发挥了关键作用，其中，IL-1β是单钠尿酸盐(MSU)晶体诱导炎症的关键因子，NALP3炎性体通过促进IL-1β的生成在痛风发作中发挥不可替代的作用，而TGF-β，在炎症自发缓解中也发挥了重要作用。

1 急性痛风性关节炎的启动

1.1尿酸盐结晶的形成：

MSU在关节内的沉积是触发急性痛风的关键。高尿酸血症是MSU形成最强的相关因素，此外MSU形成的影响因素pi还包括局部组织温度、PH值、血浆蛋白浓度等多个方面。

MSU晶体虽然具有致炎性，但不一定诱发急性炎症。大多患者痛风发作与血尿酸水平的变化速率有关（上升或下降），而与稳定的血尿酸水平无关。血尿酸水平的急骤波动可使晶体发生体积或形状的变化，使之在组织基质中松动，促进MSU晶体从已形成的痛风石沉积部位释放，而引发炎症反应的正是脱落的微小晶体或局部新形成的结晶。

1.2单核/巨噬细胞与MSU晶体的相互作用：

单核/吞噬细胞与MSU晶体的相互作用是急性痛风启动的主要环节。尿酸盐结晶首先直接与滑膜细胞及单核/巨噬细胞反应，进而趋化中性粒细胞，并发生爆发式级联扩增反应。

近期研究表明，常驻巨噬细胞在炎症启动阶段发挥了重要作用。Martin等研究发现，在体内，MSU晶体诱发炎症时，炎性因子的生成发生在单核细胞和中性粒细胞浸润之前，常驻巨噬细胞缺乏可显著降低中性粒细胞浸润和炎症因子产生，故炎症早期，是常驻巨噬细胞介导了炎性细胞因子的产生及中性粒细胞的浸润，而非浸润的单核细胞或中性粒细胞。

MSU晶体通过Toll样受体(TLRs)途径和NALP3炎性体激活单核巨噬细胞单核巨噬细胞的细胞膜表面存在TLR2和TLR4，可以识别细胞外的MSU晶体，并诱导IL-1β前体的转录。TLRs是先天免疫系统的重要组成部分，该受体是决定MSU晶体沉积引起痛风性关节炎的主要因素。

在单核细胞或巨噬细胞内，吞噬到细胞内的晶体是如何引发炎症反应的呢？近年的研究发现，NALP3炎性体在这一过程中起重要作用。NALP3炎性体可识别细胞内的MSU晶体并激活caspase-1，将IL-1β和IL-18前体转换为活性形式，从而在痛风的炎症机制中发挥重要的作用。

2 急性痛风性关节炎的进展

MSU晶体与常驻巨噬细胞相互作用启动炎症过程后，触发一系列炎症细胞浸润及炎症因子分泌。

2.1 浸润的单核细胞：

关于浸润的单核细胞的作用和分化，近年的研究结果有所不同。体外研究发现，当巨噬细胞在体外分化后，对MSU晶体的促炎作用减弱，即分泌TNF-α，IL1-1β，IL-6等炎症因子的能力渐弱，但仍保留对MSU的吞噬能力。

随后的研究发现分化的巨噬细胞能够通过积极分泌TGF-β1，缓解MSU晶体诱导的炎症。由此推测分化的巨噬细胞在痛风的病理生理中发挥保护性作用，有利于痛风的缓解，并可解释其自限性的特点。

然而Martin等的动物模型研究发现，浸润的单核巨噬细胞在体内分化为炎症型Ml样巨噬细胞而非保护性巨噬细胞，经MSU晶体再刺激时，可产生IL-1β、干扰素-a、IL-6、单核细胞趋化蛋白2(CCL2)、中性粒细胞趋化因子(CXCL1)等细胞因子，诱导细胞浸润，并关闭TGF-β，驱动的缓解程序，改变缓解过程，再次启动炎症，从而驱动痛风炎症的持续。这一结果与之前的体外研究不同，考虑可能与体内外炎症环境的显著差异有关。

根据Martin等的研究结果，我们描绘出痛风炎症发生的轮廓图：MSU晶体与常驻巨噬细胞相互作用触发炎症，并诱导中性粒细胞和单核细巧浸$扩大炎症反应，随后，在TGF-β1，介导等多种机制参与导炎症的自发缓解。

在炎症罕期阶段，浸润的中性粒细胞可以在MSU及局部炎症因子的作用下产生CXCL8并驱动自我招募。而浸润的单核细胞在体内无致炎性，随时间推移，浸润的单核细胞变的对MSU的持续沉积产生反应，吞噬能力增强，IL-1β前体表达增多，逐渐分化为Ml样巨噬细胞。

如没有持续炎症刺激，这些巨噬细胞会清除中性粒细胞并促使炎症缓解。然而，当有新鲜的MSU晶体沉积刺激这些炎症性Ml样巨噬细胞时，就会阻断TGF-β1，介导的炎症缓解程序并驱动再次炎症的加重。由此可见，招募的单核细胞和中性粒细胞在推动痛风炎症进展和缓解中同等重要。

2.2 中性粒细胞：

中性粒细胞的入侵和活化是痛风急性炎症的重要环节。正常关节液中无中性粒细胞，而在痛风急性炎症时关节滑液和滑膜中大量的中性粒细胞聚集。人侵的中性粒细胞通过吞噬MSU晶体，分泌致炎因子如溶酶体酶、氧自由基、花生酸类物质、骨髓相关蛋白S100A8/A9、IL-1、II.-8等推动炎症的进展。

中性粒细胞通过其选择素配体黏附于滑膜血管内皮在CXCL趋化因子帮助下，通过滑膜移行至关节腔，它们在关节腔内活跃地吞噬MSU晶体，中性粒细胞摄入MSU晶体后会导致细胞死亡，并释放溶酶体和细胞质酶。

膜溶解可导致中性粒细胞的死亡，溶酶体内容物和新合成的急性炎性介质扩散到局部微环境中，而引发急性关节炎发作。当晶体黏附上免疫球蛋白后，这种细胞死亡的途径，似乎被废止，但仍然会释放溶酶体酶。

如果局部炎症反应剧烈或受累关节较多，大量的IL-1、IL-6和TNF-α等炎症因子释放到循环中，刺激全身的急性时相反应，患者表现为全身不适、发热及白细胞升高等。

研究表明，MSU晶体和炎性细胞因子特别是IL-1、IL-6、趋化因子和GM-CSF等均可延长中性粒细胞的生存期并刺激IL-8(CXCL8)和超氧的产生，这些因素可能有助于炎症的持续，秋水仙碱通过抑制中性粒细胞溶酶体和细胞迁移可有效治疗急性痛风，进一步证实了中性粒细胞在急性反应中的重要性。

在中性粒细胞的趋化过程中，趋化因子CXC家族发挥重要作用，其中起关键作用的为IL-8(CXCL-8)，此外也涉及CXCL-1、CXCL-2、CXCL-16等。最近有研究显示小鼠关节腔内注人MSU晶体后，可生成CXCL1XXCL2和IL-1β，并参与中性粒细胞趋化。

应用缺乏炎性体的小鼠进行动物实验发现，中性粒细胞浸润减少，CXCL1和IL-1β生成减少。中性粒细胞的浸润依赖于CXCR2，而CXCR2的活性因子CXCR1的产生则受炎症体和IL-1β的驱动。

2.3 肥大细胞：

在参与痛风炎症的其他细胞中，肥大细胞值得一提。在空气囊袋痛风动物模型中，局部注射MSU晶体后，囊袋内层的肥大细胞数量明显增加，与囊液中的组胺浓度密切相关。

在尿酸盐晶体诱发的腹膜炎动物模哦中.清除腹膜的肥大细胞可以减轻中性粒细胞介导的炎症反应此外，肥大细胞能够通过脂多糖激活NALP3炎性体，释放比IL-1β尿酸盐晶体诱发的炎症中，早期的关节肿胀通过抗组胺可以消失。这些研究结果提示肥大细胞可能参与了组织对MSU晶体的急性反应。

2.4细胞因子：

急性痛风的发作涉及多个炎症因子.主要包括：IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-a及IL-8(CXCL-8)等趋化因子。其中IL-lp被认为是MSU晶体诱导炎症的关键因子。[L-1β的前体由单核巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞产生，通过NALP3炎性体活化蛋白酶-1转化为有活性的IL-1β并释放从而介导炎症反应。IL-1β可诱发IL-6JL-8、CXCL1的释放，介导中性粒细胞的浸润。此外，急性痛风患者对各种IL-1抑制剂的快速临床反应也证明这一因子在痛风炎症中的关键作用。

NALP3炎性体介导的炎症因子的活化还包括IL-18W。痛风性关节炎患者，软骨、滑膜细胞和内皮细胞可能是血浆IL-18的主要来源，IL-18可以促进干扰素-G产生，加速炎症反应。此外，1L-18可通过促进中性粒细胞的聚集，促进炎症反应。

TNF-a和IL-6也是急性痛风炎症的重要炎症因子，动物模型及痛风患者关节液中TNF-a和IL-6水平均明显升高但尚无系统研究报道关于阻断TNF-a通路后对痛风炎症的影响。

有研究显示抗TNF-a抗体并没有阻止中性粒细胞的浸润，这一结果不支持TNF-α在痛风炎症中起主要作用。然而，也有抗TNF-a抗体治疗慢性痛风有效的数据。

3 急性痛风性关节炎的自发缓解

痛风的发作具有自限性，即使不治疗，痛风发作7~10d后可自行缓解。关于痛风炎症自发缓解的机制，目前认为主要包括以下几个方面：①抗炎因子的上调：近期研究发现，痛风后期患者关节液中抗炎因子TGF-β1，IL-l受体拮抗剂(IL-lra)，IL-10和可溶性TNF受体I/II(sTNFR-I/Ⅱ)产生增加，并发现和细胞内CIS和S0CS3表达的上调相关。

Scanu等发现了类似的结果：他们通过测定痛风急性发作不同阶段患者关节液中炎症因子和抗炎因子水平发现，在炎症的早-中期，关节液中IL-1β、IL-6和TNFtx等炎症因子水平和白细胞水平明显升高，而炎症的后期，抗炎因子TGF-β1，水平明显升高。TGF-β1，被认为是痛风自发缓解中起重要作用的抗炎因子。

在痛风急性炎症后期，关于TGF-β，生成增多的机制，近期亦有相关研究rYagnik等认为，随着急性痛风炎症的进展，浸润的单核细胞转化为吞噬细胞，并分泌TGF-β，从而诱导缓解。

然而，Martin等的研究认为：浸润的单核巨噬细胞分化为炎症型Ml样巨噬细胞，而非M2样巨噬细胞，他们认为TGF-β1，产生的增加可能与单核/巨噬细胞吞噬凋亡中性粒细胞的能力增加相关。

此外，IL-10的升高可阻断巨噬细胞产生TNF-a和巨噬细胞炎症蛋内（MIP-1α、MIP-lβ)。升高的sTNFR-1和sTNFR-Ⅱ可在细胞外阻断TNF-a信号传递。总之，在痛风的自发缓解中，抗炎因子产生增多，并通过多个方面抑制炎症反应。

②关节液中血浆蛋白和脂蛋白的作用：其中载脂蛋白B和载脂蛋内E可以通过绑定到晶体表面而抑制晶体诱导的中性粒细胞激活；高密度脂蛋內(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)可抑制MSU晶体诱导的中性粒细胞溶解；

HDL相关的载脂蛋AA1通过抑制单核/R噬细胞生成细胞因子而发挥抗炎作用;最近研究显示1%MSU会导致成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)释放CCL2，而这一机制可以被HDL阻断，HDL可减少CCL2生成达50%，从而限制炎症过程和单核细胞浸润。

这一研究进一步证实了HDL的抗炎功能，在急性痛风发作的自限中可能发挥一定作用。③其他：过氧化物酶增殖物激活受体-Y(PPAR7)的作用等。此外，Martin等的研究显示，炎症早期浸润的单核细胞不产生炎症因子，这可能也有助于疾病的自限性。

现有的研究提示，痛风急性发作是MSU晶体诱发的一个急性炎症过程，它起始于MSU晶体与常驻单核/巨噬细胞的相互作用，经过一系列炎症反应，最终在多个机制的参与下自发缓解。然而，目前炎症各个环节机制仍未完全明确，需要我们进一步研究，以便于为临床治疗提供新的思路和靶点。

中华风湿病学杂志2014年2月18卷2期