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文章作者：邵亮 李南方 孔剑琼

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS)是一种常见的睡眠呼吸紊乱性疾病，以睡眠时出现反复上气道的部分或完全塌陷为主要特征，临床表现为呼吸做功增加，夜间血氧饱和度下降，睡眠片段化和白天嗜睡。

OSAS的流行病学特点以中年男性为主，女性多发生在绝经后，与肥胖关系密切，儿童中以腺样体增生为主要病因，老年人发病率增高，但重症者较少。未经治疗的人群全因病死率和心血管死亡风险明显增高并可导致多系统、多器官损害。OSAS病因复杂，其主要发病机制包括咽腔的狭窄和相应补偿机制的降低甚至消失。

近年的研究结果表明，上气道炎症是OSAS发病机制的重要原因之一，气道机械应力损伤、氧化应激反应、咽腔局部脂肪堆积、吸烟、食管反流性疾病等是引起气道炎症的主要原因。

一、OSAS气道变化特点

1.临床表现：

1995年Rubinstein报道OSAS患者存在鼻腔内炎症表现，并认为这种炎症可能是0SAS的发病机制之一。OSAS患者因反复的上气道部分或完全塌陷，导致进出气流受阻引起的鼾声是极具代表性的特征。

虽然多数存在夜间张口呼吸，普遍存在晨起后咽干、咽痛表现，但缺乏气道炎症的特异性表现。由于鼻塞、慢性咳嗽、支气管哮喘(简称哮喘)导致的呼吸困难等非特异性表现在气道炎症疾病中比较常见，因此其与0SAS的联系易被忽视，但近年来发现慢性咳嗽在0SAS的检出率明显增加，病因机制可能与夜间胃液的反流刺激有关。

另外，哮喘和慢性阻塞性肺疾病的发病可能也与0SAS存在关联，由此推测上述症状可能也是OSAS气道炎症的一种表现。

2.组织病理学：

口咽的病理组织中存在黏膜的水肿和肌肉组织的重塑，炎症细胞数量增多等表现。Kimoff等测定了0SAS患者咽部组织中IL-la、IL-6、T干扰素、调解活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子（RANTES)、转化生长因子（TGF)-β、淋巴细胞选择素（L-selectin)的水平及其mRNA的表达，发现以上指标均升高，并通过免疫组织化学法发现炎症细胞与黏膜肌肉组织的结缔组织增生有关。

在咽腔局部，随着炎性因子大量聚集，炎症细胞的渗入，鼻咽、口咽、舌咽及会厌部黏膜层的感觉神经感知（包括温度觉、压力觉、触觉等)功能出现减退，不仅黏膜层，肌肉层内神经标志物PGP9.5水平也明显增加，同时还存在局部神经的脱髓鞘、肌纤维的聚集和萎缩以及其他神经轴突以芽生方式进行代偿支配等改变，提示咽部肌肉去神经化明显。

OSAS患者的咽部肌群的传出神经、传人神经甚至局部的反射弧（吞咽、呕吐等）都存在明显的功能障碍传人神经的损伤，降低上气道的扩张反射；传出神经的损伤则减少咽部肌肉的收缩，上述结果的发生，可能会进一步降低神经肌肉所发挥的“补偿机制”，加重0SAS。

3. 解剖形态：

咽腔是一个缺乏骨质或软骨支撑的肌性空腔，0SAS患者咽部肌性结构的改变可能是机体为了对抗塌陷而形成的代偿表现。Saaman等探讨了0SAS和非0SAS患者软腭和气道长度之间的差异，发现软腭长度及其占口咽气道长度的百分比在0SAS患者中明显高于对照组，且男性高于女性，而气道总长度无明显差别，在校正体重指数和0SAS程度后，男性软腭长度随着年龄的增长每年增加约0.3mm。

另外他们用高分辨率CT测定气管的管壁厚度并观察了肺功能，发现0SAS组的气管壁厚度明显高于对照组，并且与夜间血氧饱和度和氧减指数独立相关，同时0SAS组还存在气道的高反应性。

通过减肥或CPAP的治疗，0SAS患者咽腔的解剖结构会发生明显的变化，表现为局部横截面积和上气道容积的增加，但这种对咽肌重构后的逆转对缓解0SAS的程度的评估研究尚未见报道。

通过长期的CPAP治疗可以明显的改善0SAS患者的临床表现，而且鼻腔、气道的结构和炎症状态也会发生明显变化。但是也有一些文献报道并没有观察到此类情况的发生，可能与观察的样本数量有关，并受到CPAP治疗时通气的湿度、温度等其他因素的影响。

二、0SAS气道炎症标志物的测定

1.侵人性检查：

对多种标本的炎性标志物检测结果表明，不同程度的0SAS患者存在不同水平的气道炎症，在使用CPAP治疗后炎性标志物水平降低来证明0SAS与局部炎症的因果关系。

手术后的病理组织学的观察结果直观而明确，镜下可以看到软腭水肿和悬雍垂增生肥大，组织中从黏膜层到肌肉层出现了细胞学、形态学和炎性因子的明显变化，并伴有咽部神经损伤的表现。

但由于手术治疗效果有限、医疗安全和伦理等原因，应用逐渐减少。实际上，非侵人性的炎症标志物的测定最早是用于评估下气道的炎症，因此其结果难以判定气道炎症的部位。

上气道的炎症情况或者说口咽部的炎症引起的组织的水肿和肥厚以及神经肌肉调节同能障碍，可能是造成气道狭窄的关键因素，而下气道炎症的临床意义并不明确。

2. 非侵人性检查：

0SAS气道炎症因子检测主要是采用非侵人和侵人方式获得研究标本。前者已成为此类研究的主要手段，包括呼气中挥发气体、高渗盐水诱发试验获得痰液和呼气冷凝液的检测。

最早用于呼气炎症标志物的气体是一氧化氮，被认为是反应气道炎症的间接指标。后来更多的肺呼出气体中挥发性介质（如一氧化碳、乙烷和正戊烷），被用来连续监测评价OSAS。

0SAS儿童患者呼气中炎性标志物水平较对照组明显升高，而且，肥胖与气道炎症存在相关性。但一些学者发现，成人肥胖患者中无论是否合并0SAS，其呼出气的一氧化氮水平均虽有所增加，但无明显差异。

Malakasioti等也发现0SAS儿童呼气冷凝液的炎性因子水平是高于正常组，更为直观的细胞学检查发现0SAS儿童的诱导痰中中性粒细胞显著增加，Hauber等也证实重度0SAS患者咽部漱液淋巴细胞计数水平较对照组明显升高。

Akpinar等观察到0SAS患者唾液中髓过氧化物酶抗体（MP0)和血清C反应蛋白水平较对照组明显升高，并通过多元回归和相关分析发现唾液和血清中的MP0、血清中的CRP均独立于体重指数、年龄与呼吸暂停低通气指数相关。

利用非侵人手段检测上气道的炎症，已逐步得到肯定，但能否利用其作为0SAS的预测性指标，仍然不清楚。

3. 治疗后炎性标志物的变化：

CPAP治疗是目前治疗0SAS的首选方法，长期的治疗可以有效改善患者全身炎症状态，亦可以缓解局部气道炎症状态。

Karamanh等发现中重度的0SAS患者使用CPAP治疗3个月后，血清中的相关指标没有明显变化，但气道C反应蛋白、IL-6、TNF-a水平下降，同时反映氧化应激程度的硝基酪氨酸等指标在口鼻部和血液中的指标都有所下降。

Chua等对79例患者的病例对照研究结果表明，1~3个月CPAP的治疗可以降低0SAS患者气道内NO的水平。以上研究结果表明，虽然局部的炎症可能受到系统性炎症的影响，但上气道炎症的病因可能是相对独立于系统性炎症的。

三、0SAS气道炎症可能的病因构成

1. 机械应力损伤：

多数学者认为睡眠过程中吸气时气道内负压造成气道内压力剧烈波动和上气道肌肉扩张以对抗气道塌陷，引发反复的塌陷、再开放是促使上气道炎症发生的主要原因，局部组织的水肿、咽部肌肉以及肌群的神经损伤是其重要的病理生理的结果。

利用体外培养的细胞进行机械振动刺激来模拟0SAS患者气道内气流变化的刺激可以观察到细胞培养液中炎性因子的释放增加，推断机械应力损伤可能参与了气道炎症的发生。

另外，Almendros等利用仪器装置以极端的方式（气道开1s，塌陷2s，连续5h)证明小鼠咽腔组织产生了炎症反应，模型组喉组织的巨噬细胞炎症蛋白(MIP)2、TNF-α、IL-1β、选择蛋白等相关基因表达水平分别是对照组的40、24、47和7倍，而且在软腭组织也有类似结果。

虽然机械应力损伤学说被用来解释咽腔部位的炎症表现（软腭水肿、舌体组织间质水肿及悬雍垂肥厚）已被多数人接受，但这一假说缺乏直接的临床证据证实。

2. 低氧和氧化应激：

0SAS上气道反复的开合，形成间断性的低氧，类似于缺血再灌注，多数学者推测0SAS可能与其存在相同的损伤机制。

尽管很多报道都提出氧化应激是0SAS重要的损伤机制，然而只有很少的研究报道了氧化应激反应在0SAS气道的表现，包括测定与氧化应激有关的生化指标，目前缺乏更多的研究以阐明活性氧的产生对气道局部炎症的影响机制，包括支气管的炎症细胞的细胞学表现。

Huertas等和Kiefmann等均通过缺氧条件下观察到小鼠肺和支气管灌洗液中，白细胞黏附受体、活性氧、磷酸化酪氨酸等指标升高，并认为红细胞可能通过局部的氧化应激反应参与缺氧时气道炎症的发生。Reser提出了一个有趣的假设，即呼吸暂停的一个原因可能与体温调节反应有关。

他认为从进化论的角度看，由于夜间气温下降，为了最大限度地减少呼吸系统的散热和增加吸气的湿度，机体可能通过咽部肌肉的张力降低和反射性支气管收缩增加气道与气体的接触进行补偿，从而造成气道的塌陷。但遗憾的是这一假设并没有相应的实验研究给予支持。

3. 肥胖：

肥胖是系统性炎症的重要基础，也是0SAS的重要危险因素之一，二者都存在明显的气道炎症状态，均与慢性阻塞性肺疾病、哮喘等呼吸道炎症性疾病关系密切。

哮喘在肥胖人群的高发可能与瘦素水平介导系统性炎症的发生有关，其机制可能是脂肪组织作为细胞因子的分泌器官(脂肪因子），导致系统性炎症的同时，可能也增加气道炎症水平。

肥胖导致的气道炎症作为一种现象已经被反复的报道并接受，其确切机制仍然有待揭示，但多项研究的结果表明，肥胖在0SAS的气道炎症的角色可能独立于相关的低氧指标。

4. 系统性炎症：

0SAS人群中普遍存在系统性的炎症状态，有学者认为0SAS患者的系统性的炎症状态可能会影响局部气道炎症的水平，但目前的一些研究结果似乎并不支持这一观点Aihara等测定了血清和痰液中的IL-6、IL-8、TNF-a和VEGF，没有观察到两者之间的关联性。

另外呼出气的冷凝液TNF-a和IL 6及血清瘦素水平，也没有发现相关性，继而推测气道炎症存在是独立于系统性炎症发生的。

0SAS的炎症状态和主要形成机制可能存在局部和全身的不同，脂肪组织在全身炎症反应中扮演着重要角色，而局部的理化因素刺激、间歇低氧则在局部炎症反应中发挥着重要影响。

5. 吸烟：

Bloom等在20世纪80年代就提出吸烟可能是睡眠呼吸紊乱性疾病的危险因素，此后不断有学者提出吸烟与0SAS关系密切，中重度的吸烟和烟草烟雾暴露时间作为0SAS的危险因素逐渐被肯定吸烟一方面加剧了气道黏膜、悬雍垂黏膜组织水肿程度，引起气道特别是咽部的狭窄和咽部神经组织的损伤；

另一方面尼古丁通过作用于中枢神经的烟碱样受体，促进兴奋性神经递质的释放，夜间可以出现类似戒断反应，表现为觉醒指数增高和睡眠周期改变，降低中枢神经系统对咽部肌肉的调控能力，进一步加重气道塌陷，因此烟草暴露可能不是伴随事件，而是可控并能改善0SAS预后的危险因素。

6. 胃食管反流：

流行病学显示0SAS人群胃食管反流病(GERD)的患病率高发，新近的研究发现GERD可能是0SAS的气道炎症的原因之一，并可能影响肺功能的变化，ShepherdK等也证实0SAS合并GERD患者气道存在IL-5、IL-6JL-8升高，并表现为一种与哮喘相类似的中性粒细胞增多的特点。

但二者之间的相互触发机制仍有争论，有人认为发生呼吸暂停事件时吸气末食管内的负压增加，是引发胃液反流的主要原因。

但研究结果发现虽然觉醒和反流事件存在相关性，但呼吸暂停事件并不影响反流，其主要原因可能是食管下段括约肌的松弛，而与吸气末食管内压力变化无关。

与正常对照相比，GERD患者软腭组织病理表现为黏膜下腺体增生、炎症、上皮下水肿、血管充血、肌肉萎缩等，这可能从一定程度上解释了反流和气道阻塞的关系。

另外，使用质子泵抑制剂（PPI)治疗儿童0SAS合并胃食管反流病，发现治疗后的呼吸暂停事件减少，也提示呼吸暂停和反流之间可能存在因果关系。

四、药物抗炎治疗

至今仍然没有任何相关的指南推荐使用药物治疗0SAS。局部炎症对0SAS的影响被明确后，学者们试图使用抗炎治疗的方法改善0SAS，但部分研究结果发现局部使用抗炎治疗0SAS的效果并不确定，甚至是矛盾的，药物的选择主要集中在皮质激素类抗炎药。

既往有学者利用泼尼松干预需要手术治疗的儿童0SAS患者，试验结果发现短期抗炎治疗是有限的。但近期的研究却认为此类抗炎药物可以改善OSAS。

抗炎药物在局部的使用显现出一定的应用前景，但仍然是一些探索性的研究，只有对局部炎症的病因构成有较为清晰的了解，才可能取得有效的临床干预效果。

五、小结

气道炎症作为重要的0SAS发病机制，一经发现就引起学者们的广泛关注，咽部软组织的水肿与增生肥厚直接引起的气道狭窄，并通过神经损伤影响咽部肌群的舒缩功能，是导致OSAS的重要原因。

下气道炎症的临床意义仍有待明确，但研究已经发现OSAS引发的气道炎症与哮喘和阻塞性肺疾病相关，二者可能通过对肺功能的影响加重0SAS。

随着研究的不断深人，气道炎症的发病机制逐渐清晰，更多的病因学内容有待进一步阐明，例如0SAS气道炎症引发的肺容积变化是如何参与0SAS发病的，舌咽部局部脂肪的增多是否类似于内脏脂肪也分泌炎性因子参与局部炎症发生？

另外，新近的多项研究发现0SAS人群中牙周病的检出率明显高于正常人，提示其中二者之间存在相关关系，其机制可能与口腔内环境变化利于细菌定植有关，微生物的感染可能也参与了上气道炎症的发病。我们期待更多、更深人的研究能够展开，更完整的揭示OSAS气道炎症病因学内容，以利于未来有效的治疗和控制这一疾病。