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文章作者：刘晓蕾 吕良敬

斯蒂尔病本是指幼年型慢性关节炎的系统型，由于相似的疾病也可发生于成年人，故称之为AOSD。其典型表现为规律性发热，易逝性皮疹，关节炎或关节痛及中性粒细胞异常增高，此外还常伴有肝脾肿大、关节破坏等其他症状。

其实验室检查常显示白细胞计数多10xl09/L(中性粒细胞為0.8)，铁蛋白升高、IL48等多种细胞因子增多及T细胞总数减少。由于目前该病的病因及发病机制仍不明确，没有特异性的诊断指标，故对该病的诊断仍需要建立在排除性诊断和经验性治疗的基础上，现将近几年A0SD病因及发病机制的研究进展情况综述如下。

1 遗传因素

AOSD与AS同属自身免疫性炎症性疾病，HLA-B27基因作为AS确诊及预测发病的一项重要指标，具有较高的特异性诊断价值，故近几年较多学者对A0SD患者HLA等位基因进行研究，试图揭示其遗传学相关发病机制。

Joung等发现韩国AOSD患者具有更多的DRB1*12和DRB1*15等位基因，而具有较少频率的DRB1*04等位基因，提示DRB1*04等位基因可能是韩国人群患AOSD的保护性因素，提示致炎性细胞因子的产生与A0SD中HLA-DRB1不同位点等位基因的作用具有一定的相关性。

在Fujii等对日本35例A0SD患者的研究中发现DR2和DR5等位基因的频率在慢性关节型A0SD中比系统性A0SD中出现频率更高，而DQ1在这两种类型的A0SD患者中出现的频率都较高。

现在已经开展的有关A0SD致病基因的研究较少，弓胞A0SD的特异性基因也未被发现，所以进一步深人的研究有待世界性的广泛合作与开展。

2 感染因素

由于AOSD的临床症状与病毒感染后的高热、肝脾肿大等症状相似，因此，感染性因素成为AOSD的可能病因之一。已经确定的感染因素包括：病毒[风疹病毒、麻瘆病毒、腮腺炎病毒、EB病毒、肝炎（甲型、乙型、丙型）病毒、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、细小病毒B19、腺病毒、人类疱疹病毒6、流感病毒、副流感病毒、柯萨奇病毒]，细菌（小肠结肠炎耶尔森菌，空肠弯曲菌，沙眼衣原体或肺炎衣原体，肺炎支原体和莱姆病螺旋体)，原虫(弓形虫)。

这些感染因素的确定是基于确诊A0SD患者曾经受到以上微生物的感染或体内检测到该种病毒的基因。Perez和人)1013^|提出观点认为感染能够促发宿主基因、自身免疫机制与致病抗原之间发生相互作用，最终导致疾病的发生。

但是A0SD的发病具体是由于这些微生物的感染引起机体内某些易感基因的激活还是这些微生物本身具有致A0SD作用，仍需要进一步的研究加以确定。

3 巨噬细胞相关细胞因子

A0SD患者血液中有多种巨噬细胞型细胞因子的产生与分泌，故推测A0SD的发生可能与巨噬细胞的异常活化有关。

3.1 IL-1：

IL-1具有较强的诱导单核巨唾细胞系统作用，可通过细胞间作用作用于T细胞，产生慢性无菌性炎症。IL-1还可通过诱导蛋白水解酶、MMPs及前列腺素E2(PGE2)细胞外基质降解并影响Ca2+的释放从而引起滑膜增生及关节损伤。

另外，IL4的产生可进一步促进IL-6、IL48、IFN-γ/及TNF-α等细胞因子的分泌，引起机体出现炎症反应及自身免疫反应。A0SD显示的临床症状与Ikl水平升高具有明确的相关性，故IL-1的异常分泌是A0SD可能的发病机制。

3.2 IL-6：

IL-6可通过激活NF-kB途径促进TNF-a和IL-1的表达，从而扩大致炎性生物学作用IL-6通过可溶性IL-6受体的激活破骨细胞前体细胞分化为成熟的破骨细胞，从而产生关节损害及骨质疏松症状。

IL-6的过度产生还会引起急性或慢性炎症反应、造血系统紊乱、免疫异常从而导致自身免疫性疾病。可见，A0SD的临床症状与IL-6的异常升高密切相关。

3.3 IL-18：

A0SD患者体内异常增高的IL 18日渐成为诊断A0SD的新型标志物。其可能的发病机制是IL-18通过上调FasL及P53的转录而加强T细胞及NK细胞Fas片段的表达从而促进外周血淋巴细胞的凋亡，引起抑制性T细胞凋亡增加导致自身免疫紊乱，进而发展成为自身免疫性疾病。

IL-18还可以通过上调多种细胞因子，如细胞间黏附分子(ICAM)-1M、CX3CL1、血管细胞黏附分子（VCAM)-l和IFN-γ、TNF-a、IL-lIL-6等促进中性粒细胞的趋化及调节机体内炎症的发生及发展。IL18通过活化巨噬细胞调节铁蛋白合成的量，其含量与铁蛋白水平呈正相关，故IL18是疾病活动性的标志之一。

Kawashima等发现IL-18可通过与IL-12间的共同作用促进Th0分化为Thl或Th2细胞，可见IL 18在维持Thl与Th2型细胞平衡中也起关键作用。

在对IL-18相关基因的分析中，Kawashima等过对日本人群中AOSD患者进行研究发现IL-18基因启动子区域的12个单核苷酸多态性与幼年特发性关节炎(JIA)的易感性相关，而JIA是AOSD的幼年版，S01/S01单体在JIA及A0SD的发病中均有较高的相关性。

在韩国的一项对A0SD患者IL48基因-607位C/A的研究中显示，A/A基因型在单病程系统型患者中水平显著高于对照组，具有特异性，而且被证明与IL-18基因活性相关，其可能是通过改变转录因子结合位点而实现，而-607位点C/C基因型与其他基因型相比可明显增加IL-18mRNA的表达与活性。

而在对中国A0SD患者的研究中却显示-607位klk基因型在单病程系统型患者中水平低于对照组，表现有klk纯合型的患者血清中IL-18的含量明显低于C/A及C/C型，故认为IL48-607位点A等位基因可能是使中国人免于慢性关节炎的保护性因素。

可见，无论是IL18的作用机制、与其他细胞因子间的相互作用、对Th0细胞分化的影响以及其自身基因相关多态性与AOSD的发生都是密切相关的，虽然至今对于IL18基因自身多态性的研究结果仍不一致，这可能与不同的研究背景与研究技术相关，相信今后通过大量的研究能够阐明IL48在不同人群中引起AOSD发病的不同机制，从而为靶向治疗AOSD提供可靠依据。

3.4 巨噬细胞游走抑制因子（MIF)：

MIF通过抑制依赖抑癌基因P53活化所诱导的细胞凋亡，延长巨噬细胞的寿命，增加各种致炎细胞因子的产生，从而发挥各种生物学作用在一项对MIF与A0SD相关性研究中发现血清中MIF的水平较健康对照组显著增高，血清MIF水平与病情严重程度及活动性显著相关。

MIF还可促进IL-12水平的升高从而促进Th-1细胞的分化，分泌大量的IL-18加剧自身免疫反应另外还发现MIF在低剂量糖皮质激素时含量增高而在高剂量激素时分泌受抑制，说明MIF的产生可以抵制激素的抗炎及免疫抑制作用网。因此，MIF作为AOSD可能的发病机制其作用机制较为复杂，需要进一步的实验与研究加以确定。

3.5 血红素氧化酶-1(H0)-1：

Kirino等通过对10例A0SD患者及其他炎症性疾病患者进行研究发现H0-1水平在活动性AOSD组较健康对照组及其他炎症性疾病组升髙，而且升高的水平与A0SD的活动性相关，HO-l水平随着疾病的缓解而降低，可见，HO-1在A0SD的发病中起着一定的作用。

3.6 ICAM-1：

ICAM-1水平在AOSD患者血清中升高，并且与AOSD患者临床活动分数，血清铁蛋白水平和转氨酶水平密切相关，提示其与A0SD的发生具有一定的联系。

巨噬细胞还可分泌诸如像IL-2、IL-12、IL-8、IFN-γ、IL-10、TNF-α等其他细胞因子，通过调节T细胞、NK细胞、粒细胞等炎症反应细胞从而发挥生物学作用，这些细胞因子之间本身也可发生促进与抑制的相互作用。

在对一些常规治疗效果不好的A0SD患者应用生物制剂如Anakinral、Tocilizumab、Infliximab、Etanercept等生物制剂后效果明显改善达到完全缓解，这些都很好地证明了巨噬细胞相关细胞因子在AOSD发病过程中起着关键作用，是潜在的发病机制。

但是由于巨噬细胞相关细胞因子种类繁多，作用复杂，弄清具体的发病机制仍需不断地深人研究。

4 Th细胞

Thl和Th2细胞活化的失衡是近几年提出的A0SD可能的发病机制。Thl细胞发生免疫反应使IL-2、IFN-γ和TNF-α的表达增加从而促进B细胞产生IgG2a，活化巨噬细胞、NK细胞以及促进细胞调节免疫反应。

Chen等在20例活动性AOSD患者中进行血清标本和组织活检标本取样以检测Thl细胞型细胞因子(IFN-7)和Th2细胞型细胞因子(IL 4)的比率，发现在与健康对照组比较时A0SD患者具有较高的比率，表明Th1和Th2细胞分泌的细胞因子失衡，特别是Thl细胞分泌的细胞因子在A0SD的诱导和发展中可能起到关键作用。

Zhang等指出Thl细胞通过Fas/FasL途径诱导细胞凋亡而Th2细胞却不具有这项功能，因此认为在A0SD中起作用的主要是Th1细胞。但是Saiki等通过运用酶联免疫吸附试验（EUSA)测定A0SD患者血清发现主要增多的是IL-4和IL43即Th2型细胞因子。

可见，Thl和Th2细胞活化的失衡是A0SD潜在的发病机制，但具体是哪种细胞型因子异常导致疾病的发生仍需进一步的实验加以确定。

Thl7细胞是近年来发现的在A0SD发病中较为重要的细胞，其可诱导TNF-α，IL-1β，IL-6及IL-17R的表达，这些细胞因子可以通过激活SEFIR而激活核因子KB，丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)及C/EBP途径，另外SEFIR区域包含的Act1可进一步与TRAF6和TAK1作用以促进细胞信号转导及细胞因子与趋化因子的分泌。

另有研究对活动性未治疗的A0SD患者血清中Thl7细胞进行分析，通过对细胞因子染色应用流式细胞术进行测定，发现患者血清中Thl7细胞水平异常升高，并且当疾病处于缓解期后Thl7水平下降10倍以上，另外，Thl7细胞水平与Thl7细胞相关细胞因子(IL-17，IL-1β，IL-6，IL-18，IL-21和IL-23)水平及以血清铁蛋白为基础的A0SD活动性分数密切相关，这说明Thl7细胞在A0SD发病过程中起着一定的作用，但其机制需要进一步研究加以明确。

5 其他

A0SD患者活动期可检测到高水平的免疫球蛋白，而通过大剂量静脉内注射免疫球蛋白可以减轻A0SD的活动性，故Woo等在韩国研究Fcy受体多态性与AOSD发病的相关性，运用序列特异性PCR检测Fcy受体DAH/R131，lAF/V176及DIBNA1/NA2位点，但是其在A0SD患者及健康对照组中差异无统计学意义，而DAR131IHAF176-IBNA2单体可能与A0SD的发病有关，提示FcyRDA多态性可能与慢性关节型A0SD相关。

另外，在最近的研究中还发现NK细胞在A0SD的发生中的作用越来越明确，在一项有关对AOSD患者体内NK细胞的研究中发现，在A0SD患者体内NK细胞数目及活力降低，这可能由于NK细胞数目的减少导致炎性细胞凋亡减少从而引起AOSD的发生。

尽管A0SD首次被发现至今已有百年历史，对其进行的研究也在全世界广泛开展，但是由于其发病率较低对其进行深人研究难免受限，欲阐明其发病机制不仅需要广泛的科学实验，还需进行大量的临床回顾分析与随访。

中华风湿病学杂志2014年5月18卷5期