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文章作者：管原 严冬 陈文明

意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）可以分为两类：淋巴细胞性（或淋巴浆细胞性）MGUS与浆细胞性MGUS。约15%~20%的MGUS为淋巴样或淋巴浆细胞样表型，分泌IgM，而非IgM型MGUS具有浆细胞表型。

浆细胞性MGUS更易进展为多发性骨髓瘤0multiplemyeloma，MM）或其他浆细胞疾病,而淋巴细胞性MGUS常进展为华氏巨球蛋白血症、淋巴瘤或其他恶性淋巴细胞疾病。

这两类MGUS的分子起源和发病机制并不相同，可能是两种不同的疾病。而冒烟型骨髓瘤（SMM）患者骨髓中单克隆浆细胞负荷更高，易进展为症状性MM。

1 MGUS与SMM

2003年和2010年国际骨髓瘤工作组（IMWG）对MGUS、SMM的诊断主要依赖于M蛋白和（或）单克隆浆细胞的存在，而症状性MM的诊断需在此基础上合并相关终末器官损害（CRAB）。

CRAB定义为：高钙血症（血清钙 115mg/L）、肾功能不全（肌酐 20mg/L或肌酐清除率 40ml/min）、正细胞正色素性贫血（血红蛋白 100g/L或低于正常值下限20g/L以上）以及骨质破坏（溶骨性病变、严重的骨质减少及病理性骨折）。尽管如此，如果患者无CRAB而是存在LEGS[游离轻链差值 100(L）、髓外浆细胞瘤（E）、高增殖活性（G）、骨髓浆细胞比例超过60[(S）]也应该考虑为症状性MM。

MGUS有进展为MM的风险，发生的概率为每年1%；而SMM进展为症状性MM的风险在发病的前5年为每年10%，其后5年为每年3%，之后的10年为年1%。

2 从MGUS到MM的生物学特征

目前认为，几乎所有MM的发生均有MGUS的前表，MGUSMM的发是瘤细胞与境相互作用、遗传学改变共同导致的。MM的细胞遗传学异常可为超二倍体（约50%）与非超二倍体（约40%）。超二倍体是指染色体总数为48~74条伴有重现性染色体三体。

非超二倍体的染色体总数 48或 74条，常伴有免疫球蛋白重链（immunoglobulinheavychain，IgH）所在的14q32位点染色体易位，包括亚二倍体、近四倍体以及假二倍体。

在一项应用荧光原位杂交（FISH）技术的研究中发现，有42?(72/189）的MGUS、63%(70/127）的SMM以及57%(223/338）的MM病例为超二倍体。

在41K(78/189）的MGUS、35%(44/125）的SMM及46K(183/398）的MM中存在IgH重排。13号染色体的缺失在MM患者中的发生率（50K）高于MGUS患者（25%），在具有t(4;14）与t(4;16）的患者中del(13）的发生率更高。

p53缺失及p18的缺失和突变多与MM的疾病进展及髓外病变有关。此外，N-RAS、K-RAS的点突变，MYC基因上调以及染色体1q、1p的扩增或缺失也易导致MGUS及SMM等MM前期疾病向症状性MM的进展。

尽管也有研究用基因表达谱（geneexpressionprofiling，GEP）的方法来识别高危MGUS和SMM，但是其结果尚有待进一步验证。

传统观点认为从MGUS/SMM向MM的转化过程中需要经历初始打击以及二次打击(如杂合性缺失、基因扩增、基因突变、表观遗传学改变等）。然而，应用单核苷酸多态性对MGUS、SMM与MM进行分析显示，这三者间异常的拷贝数是逐级递增的（平均每例中分别存在5、7.5和12种基因异常，P=0.006）。

染色体1q、3p、6p、9p、11q、19p、19q和21q的扩增以及染色体1p、16q和22q的缺失在MGUS中的发生率明显低于MM。

尽管MM中的拷贝数异常与杂合性缺失要明显多于MGUS，但MGUS与MM同样存在着遗传，在MGUSMM的中存在的染色体变异，而是MGUS存在异常克隆的扩增。

Morgan等提出，MGUS/SMM向MM转变过程中的异质行是克隆演变、疾病恶化和复发的本质特征，即当疾病发生后，MM发展所需的分子事件并非序贯发生，而是呈分支状、非线性发生；基因的突变是随机获得的，并依据其克隆优势进行演变。

对于MGUS/SMM向MM进展过程中的表观遗传学变化，目前还知之甚少。DNA上CpG双核苷酸中的胞嘧啶残基可被甲基化修饰，染色质结构也可因组蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等修饰而发生改变。DNA与组蛋白的修饰均可使基因表达发生改变。

最新数据显示，在MGUS向MM的转变过程中，最重要的表观遗传学改变为全基因组的DNA广泛低甲基化以及特异性DNA的高甲基化。

与健康对照组相比，MGUS与MM患者体内均存在着miR-21、miR-106b、miR-181a与miR-181b的上调，这些miRNA均参与B细胞与T细胞的分化及癌基因的调节。

现有证据显示，MM患者中存在着miR-32与miR-17~miR-92群的上调，而在MGUS患者中并无此发现。miRNA在MM前期疾病中的作用及其在疾病向症状性MM进展中的作用有待进一步探讨。

骨髓微环境在MGUS/SMM的发生和进展中也起到重要作用。骨髓微环境是包含多种细胞与细胞因子相互作用的复杂网络。骨髓微环境包括3种成分：细胞成分（造血与非造血细胞，包括微血管）、胞外基质成分[纤维蛋白、蛋白聚糖、黏多糖、小整合素结合配体N端联结糖蛋白（SIBLING）等]、可溶性成分（细胞因子、生长因子、黏附分子和其他因子等）。

这3种成分间可通过多重反馈环进行复杂作用。骨髓的多种细胞之间（如基质细胞、破骨细胞、成骨细胞、T细胞和树突状细胞等免疫细胞、其他造血细胞及其前体细胞、血管内皮细胞等[15+16]）的正反馈与负反馈调节受到多种黏附分子、细胞因子和受体的调节。一些额外的刺激如低氧血症等也会导致缺氧诱导因子1a(HIF-1a）的活化与血管内皮生长因子（VEGF）的分泌。

在MGUS/SMM中，异常浆细胞与骨髓微环境的相互作用对多种生物学过程造成了影响，包括归巢过程、随血流到达次级骨髓位点、旁分泌因子[如白细胞介素6(IL-6）、胰岛素样生长因子1(IGF-1）和增殖诱导配体（APRIL）]的生成、破骨细胞生成、成骨过程的抑制、体液与细胞免疫缺陷、血管新生以及贫血。

骨髓微环境与细胞的这些相互作用过程在正常浆细胞和骨髓瘤细胞中都是相似的，然而在MGUS/SMM中，骨髓微环境的组分发生了变化，导致骨髓微环境对MGUS/SMM细胞发生异常反应。而对于这二者间的因果关系，是异常浆细胞导致了骨髓微环境组分的改变，还是异常的骨髓微环境促进了异常浆细胞的增殖，或是二者间相互促进彼此消长，目前尚无定论。

3 MGUS-SMM进展的预测指标

美国梅奥诊所和西班牙PETHEMA研究组建立了对MGUS和SMM的两种危险分层法。

其中梅奥诊所的危险分层法认为，血清游离轻链（sFLC）比值异常（ 0.26或〉1.65）、高M蛋白水平（ 15g/L）和非IgG型MGUS是疾病进展的3个危险因素；具备全部3个危险因素的患者在20年内疾病进展的概率为58%，而只有1个危险因素或无危险因素者疾病进展率仅为21%和5%。

骨髓浆细胞水平≥10血清M蛋白≥30g/L及sFLC比值异常（≤0.125或≥8）提示SMM进展为MM的可能性较大。具有上述1项、2项和3项危险因素的患者，其在5年内进展为MM的风险分别为25%、51%和76%。

sFLC比值≥100的SMM患者发展为MM的中位进展时间为15个月，而sFLC比值 100者则为55个月。推荐对于具有高危因素且sFLC比值≥100的SMM患者应及早进行治疗。

而PETHEMA研究组所制定的危险分层法是将异常浆细胞≥95(及DNA异倍体视作MGUS患者疾病进展的危险因素，具备全部2个危险因素的患者在5年内疾病进展的概率为46(，而只有1个危险因素或无危险因素者疾病进展率仅为10%和2%。并将异常浆细胞≥95%及正常免疫球蛋白的降低视作SMM疾病进展的危险因素，对于无上述危险因素、具有1项或2项危险因素者，其5年的疾病进展风险分别为4%、46%和72%。尽管其各自危险分层都具有预后指导意义，然而这两种评价体系的一致性较差，提示还需要找出对于指导危险分层更加有效的生物标志物。

此外，在MGUS中重/轻链检测也可用于评价其与MM进展的关系。对M蛋白的配对重/轻链进行定量检测（例如在IgGk型MGUS中测量IgGE值），如果有配对重/轻链抑制则是疾病进展的危险因素。

4 MGUS-SMM的监测

目前，对于MGUS/SMM的基本原则仍是较为谨慎的“观察等待”策略。除临床试验外，尚无针对MGUS与SMM的统一标准治疗方案。在确定MGUS与SMM诊断后，应根据上述分层标准进行危险分层。

对于低危（IgG型M蛋白 15g/L且sFLC比值正常）的MGUS患者（约50%），仅需6个月后复查血清蛋白电泳、全血细胞计数、血钙及肌酐即可。

若无异常，今后可每2~3年复查一次。或者对稳定的MGUS患者仅在相应的临床症状出现时进行复查，而不必进行长期随访。而对于中危或高危的MGUS患者，除需进行骨骼影像学检查外，还应抽取骨髓进行细胞遗传学与FISH检查。此类患者在第1年内需每6个月复查血清蛋白电泳，随后每年复查1次血清蛋白电泳以及常规实验室检查项目。

由于SMM疾病进展的风险较高，在初次诊断后的第1年内应每2~3个月定期复查血清蛋白电泳，若结果持续稳定，则次年应每4~6个月复查1次，第3年起每6~12个月复查1次。

对于SMM患者，除骨髓相关检查与骨骼X线检查外，还应对脊柱与盆腔实施磁共振成像（MRI）检查，若发现溶骨性病变，则提示SMM向MM进展的速度将更快。

对于骨髓浆细胞≥60(、sFLC比值≥100(k型）或〈0.01(人型）、MRI或正电子发射型计算机断层扫描-计算机体层摄影术（PET-CT）检查发现局部病灶的无症状骨髓瘤患者应考虑诊断为MM。

在MM的骨质破坏诊断标准中，骨骼的放射影像学检查仍然是MM患者初始诊断检查的金标准。对于定义有无骨病存在的证据主要还是来源于常规X线检查。但是只有当骨量减少30%-50%以上时才能被X线检测出来。

在射线投射同方向的结构会发生重叠显影，例如在骨盆前方有胃肠道气体时，常会与溶骨性病变相类似。所以X线检查存在诸多不足。CT和MRI均可以发现溶骨性破坏，而MRI还可以对骨髓生长特征直接作出判断，因此能够提供反映肿瘤负荷的实。

5 SMM的治疗策略

早期的研究显示：对于SMM进行早期治疗组（自诊断时开始治疗）与延迟治疗组（出现症状后才开始治疗），化疗方案均釆用美法仑+泼尼松（MP）方案。结果显示两组间的缓解率、缓解持续时间与生存时间差异均无统计学意义。

一项对76例SMM患者进行沙利度胺与帕米膦酸钠的对照Ⅱ期研究也并未提示有明显获益。但是，对沙利度胺治疗达部分缓解（PR）以上者，其中位至疾病进展时间（TTP）反而比无反应者短（ 2年比第8年仍未达到）。

其原因可能是治疗有效者的体内肿瘤增殖活性更强，并且治疗导致成为，其因有进一步研究。在该研究中，有超过半数的患者因沙利度胺的周围神经炎及眩晕等不良反应而退出试验。

一项来那度胺+地塞米松与临床观察治疗SMM的临床试验显示：治疗组的中位TTP(进展为症状性MM的时间）要显著长于临床观察组（未达到比21个月，P 0.001）。

治疗组的3年生存率也较高（94%比80%，P=0.03）。治疗组有79%的患者在诱导治疗后PR或以疗，而在持治疗比高到90%。其治疗相关不良反应主要都在2级或以下。

有关SMM的治疗策略还有很多临床试验正在进行中。北美的东部肿瘤协作组（EC0G）与西南肿瘤研究组(SW0G）联合开展的一项Ⅲ期临床试验旨在比较来那度胺单药（与临床观察对比）对于SMM患者的疗效。

美国国家癌症研究所/国立卫生研究院（NCI/NIH）也针对SMM开展了一项关于来那度胺+地塞米松+carfilzomib的临床研究。

此外，还有一些针对SMM患者的单克隆抗体，例如抗DDK-1、抗CS-1、抗IL-6、抗细胞内黏附分子-1及抗KIR的单克隆抗体均正在进行临床试验。这些临床试验有望在不久后获得结果。

6 小结

总之，MGUS与SMM有进展的风险，有待进一步寻找MGUS/SMM向MM转化的分子标志物，并应用这些分子标志物对患者的随访、干预及生活质量评估作出预测，以制定最优化的治疗方案，延缓疾病进展，甚至治愈疾病。

白血病.淋巴瘤2014 年5月23卷5期