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背景

随着新型直接作用的抗病毒药物的出现，对丙型肝炎病毒感染的治疗模式目前正经历着病毒发现25年以来的最大变革。这些新药的不同组合不断涌现，使原本一些难以治疗的感染产生特别高的持续应答。即使是该领域的专业人士，对于目前治疗手段也感到应接不暇。因此为了回顾HCV的治疗现状，前瞻未来几年的治疗图景，本文对HCV感染的发生和流行，其生命周期和自然病程进行了简要综述，分析了病毒因子和宿主因子对治疗应答的影响。全文阅读：Eoin R Feeney,，BMJ, Antiviral treatment of hepatitis C

发生和流行

HCV 是单股正链RNA病毒，于1989年首次发现。世界范围内已经感染了超过180,000,000人。这个数字相当于全球人口的3%。该疾病在亚洲中部和东部地区，北非，中东地区具有高流行性( 3.5%)；在南亚和东南亚，非洲撒哈拉沙漠以南地区，美国中部和南部地区，澳大利亚及欧洲具有中等流行性。许多感染者并没有意识到他们已被感染，例如，在美国估计只有一半的HCV的携带者被检测及诊断。因为大多数HCV感染是无症状的，因此难以估计其发生率。

HCV的生命周期及自然病程

HCV可以通过接触血制品（包括用药），性接触，垂直方式（从母亲传染给孩子）而传播。感染后变为有症状的急性肝炎的概率仅为20%，85%的感染者将发展成为慢性感染（定义为感染后6个月体内存在可以检测到的病毒）。HCV慢性感染与进行性肝炎有关，并可增加肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌（HCC）风险。若HCV与HIV共感染，或摄入过量酒精，或存在脂肪变性，将导致更严重的感染及更快发展为肝硬化或HCC。

HCV特异的感染肝细胞，通过内吞作用进入细胞(fig 1)。进入之后，9.6 kb的病毒基因组经历了胞浆内的转录，成为单一的多肽，这一多肽随后被剪切为10个病毒蛋白，3个结构蛋白和7个非结构蛋白(fig 2)。这些非结构病毒蛋白中的许多都是新的“直接作用的抗病毒药物”的靶标(fig 2)。RNA复制发生在内质网的位点上。正股RNA被用于合成负股RNA中间体，随后作为正股RNA的模板用于新的病毒颗粒（以及进一步合成多蛋白）。病毒颗粒在高尔基体中成熟，可以通过相与分泌低密度脂蛋白的相同的系统从肝细胞中运出。

Fig 1 Life cycle of hepatitis C virus (HCV). HCV interacts with co-receptors on hepatocytes, which results in its endocytosis, then fusion of the virus with the endosome and uncoating of its RNA. This RNA is translated by host ribosomes into a polyprotein, which is cleaved by host and virally encoded proteases into 10 structural and non-structural proteins. The non-structural proteins form a replication complex on a “membranous web” derived from the endoplasmic reticulum that replicates HCV RNA. This in turn assembles with viral structural proteins in the Golgi into infectious viral particles, which are exocytosed from the cell

Fig 2 Hepatitis C virus (HCV) genome, protein products, and inhibitors. The HCV genome encodes three structural and seven non-structural proteins. Protein functions are listed in red. Direct acting antivirals can inhibit three major non-structural proteins—the NS3/4A protease, the NS5A protein, and the NS5B RNA dependent RNA polymerase. Direct acting antivirals in clinical use or development are listed in black. Those approved by the FDA are highlighted in bold

治疗应答中的病毒因子：基因型

HCV存在7种基因型（GT：之前称为进化枝）：GT1-4为临床中最常见的类型。GT7是极为罕见的。这些基因型被划分为67种亚型。临床上下一级的分类主要是在亚型GT1a 与 GT1b之间。HCV基因型种类的地理分布为： GT1a型在美国占主导，GT1b在欧洲，GT3在印度，巴基斯坦及部分中东地区；GT4在埃及及其它阿拉伯国家。感染的自然病程似乎因基因型的不同而不同——一些与更易被清除的急性感染有关（GT3与GT1相比更易被清除），而GT3更易与肝脂肪变性相关。

基因型在临床上的主要用途是安排治疗的类型和持续时间。GT2 和 GT3病毒对于用聚乙二醇干扰素-利巴韦林的标准治疗比GT1 和 GT4 (80% v 45%)产生更高的持续性病毒应答。另外，特定HCV基因型及亚型似乎包括与几类直接作用抗病毒药物耐药性相关的高频多态型。例如， GT1a and GT1b 病毒对于几种蛋白酶抑制剂，NS5A抑制剂，和非-核苷酸聚合酶抑制剂的基本耐药性有所不同。

治疗应答中的宿主因子：IFNL3 and IFNL4

除了HCV基因型之外，其它因子也可以预测治疗能否成功。亚洲或白种人，低浓度的HCV RNA以及没有肝硬化的情况更可能与得到持续性的病毒应答相关。全基因组关联研究发现，单独的核苷酸多态型(SNPs)与基因编码的干扰素λ3(IFNL3, formerly IL28B) 及一种可通过病毒感染和干扰素α上调的III型干扰素相关。若用聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗GT1感染，这些多态型更可能获得持续性病毒应答。

最近，发现一个新的二核苷酸多态型(ss469415590, ΔG)临近IFNL3。预测IFNL3可以编码干扰素λ，已知的为干扰素λ4。干扰素λ4的产生似乎与HCV立即清除的减少及干扰素-利巴韦林联合治疗应答的减少有关。增大了利用蛋白解释观察到的临床表现型的可能性。

在直接作用的抗病毒药物的时代，这些宿主的因素还有影响吗？IFNL3多态型的影响和蛋白酶抑制剂治疗的数据使人迷惑。一篇日本的研究发现，在特拉匹韦、聚乙二醇干扰素、利巴韦林联合用药时，有利的IFNL3多态型更可能产生持续性的病毒应答。然而，另一篇专门针对使用聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗失败的病人的研究中，这些多态型与对特拉匹韦的不同应答无关。但是这些多态型在预测包含干扰素的直接作用的抗病毒药物能否成功的方面，仍然扮演着重要角色。

对比之下，这些多态型在对不含干扰素的药物的预测作用有限。例如，在sofosbuvir和ledipasvir 的孤星研究中，包括或不包括利巴韦林，85%的病人具有不利的IFNL3基因型，但是100例病人中只有2例没有持续性的病毒应答。

(丙肝的抗病毒治疗药物和临床推荐正在整理中，敬请期待......)

编译自：Eoin R Feeney, BMJ 2014;349:g3308,2014,7,17