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昆明医学院教授、心内科主任医师 周乐今 孙银崧

《Clinical Outcomes with β-blockers for Myocardial Infarction——A Meta-Analysis of Randomized Trials》 的评论

β受体阻滞剂（BB）用于临床至今己50余年，然而，从1992年至今对其的质疑与争议就从未间断。

2007年-2008年，Bangalore等在汇总分析中提出BB在不合并心肌梗死和心衰的单纯高血压息者中减慢心率导致心血管风险与死亡率增加，认为BB不应作为无并发症的单纯高血压的一线降压药。

2012年10月Bangalore等撰文发表于JAMA《REACH Registry》分支研究报告无心肌梗死的CAD和仅有CAD危险因素的患者应用BB有害无益。

2014年6月10日Bangalore等在线发表《Clinical Outcomes with β-blockers for Myocardial Infarction——A Meta-Analysis of Randomized Trials》于美国医学杂志，提出在再灌注治疗时代心肌梗死后应用BB增加心衰和心源性休克风险，无生存获益。（相关文献：Am J Med 2014 Jun 10;[Epub ahead of print]）

由此，再次掀起了β受体阻滞剂的质疑浪潮，松动了“β受体阻滞剂治疗CAD 基石地位”的理论。并对“β受体阻滞剂治疗心肌梗死改善生存”这一从未被动摇的理论根基提出了挑战。

面对上述质疑与争议作为临床医者应如何应对？笔者就此谈一点个人的观点。

首先，BB冶疗“急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction，AMI ）”和“陈旧性心肌梗死（Post Myocardial Infarction，PMI）”在近30年来长期作为国际指南的I类推荐；然而，至本世纪初始进入再灌往治疗时代后，尤其随着PCI/CABG技术广泛应用以来，情况确实发生了根本性变化——由于COMMIT研究的最终结论显示溶栓治疗背景下，早期应用BB未能改善生存，同时至今缺乏直接PCI（Primary PCI）条件下应用BB大样本RCT证据，各国指南的推荐有较大差异：

AMI

2011年ACCF/AHA UA/NSTEMI管理指南和2013年ACCF/AHA STEMI管理指南均强调无禁忌证者发病24小时内应口服BB(I,B)，并设定了明确目标管理值；静脉BB均作为Ⅱa类推荐。美国指南强调早期、足剂量应用BB带来的整体获益性。

※2011ACCF/AHA 不稳定型心绞痛/非ST段抬高心肌梗死治疗指南

※2013ACCF/AHA ST段抬高性心肌梗死治疗指南的新启示

2011年ESC NSTEACS管理指南强调Kiliip class＜Ⅲ级ACS应长期应用BB；2012年ESC STEMI管理指南推荐无禁忌证者急性期口服BB（Ⅱa,B）；静脉BB均作为Ⅱa类推荐。欧洲指南更加关注早期应用BB 的安全性。

※2011ESC非ST段抬高型急性冠脉综合征处理指南解读

PMI

2011年ACCF/AHA CAD二级预防与风险降低治疗指南（更新）和2012年ACCF/AHA稳定性缺血性心脏病（SIHD）管理指南提出分层管理概念，即心肌梗死伴左室收缩功能异常（EF≤40%）者应长期应用BB（I,A），伴左室收缩功能正常者至少应用BB 3年（I,B）。

2012年ESC STEMI管理指南仅强调心肌梗死伴左室收缩功能异常成心衰者应长期应用BB（I,A）

2013年ESC稳定性CAD（SCAD）管理指南未推荐BB应用于心肌梗死伴左室收缩功能正常者。

※2011AHA/ACCF 冠心病及其他动脉粥样硬化血管疾病二级预防指南

※2012ACP/ACCF/AHA/AATS/PCNA/STS 稳定型缺血性心脏病的诊断:临床实践指南

※2012ESC ST段抬高急性心肌梗死患者管理指南

※2013 ESC 袖珍指南：稳定性冠状动脉疾病管理指南

由此可见，在再灌注治疗时代，由于缺乏充足RCT证据，尤其缺乏PCI技术应用下RCT证据，导致如何应用BB存在诸多争议。

Bangalore等《Clinical Outcomes with β-blockers for Myocardial Infarction——A Meta-Analysis of Randomized Trials》的汇总分析提出了新的思路与新的观念，对临床实践产生了较大的碰撞与冲击。

然而，由于Meta分析是对各研究的统计和合成，本质上属于观察性研究，难以排出原始研究中本身存在的偏倚（作者也指出所纳入的系列研究中存在较大偏倚，虽然作者应用了较复杂的统计学方法，努力避免重大偏倚），有可能再引入新的偏倚从而导致合并后的结果无法反映真实的临床清况，如：

该研究收录的再灌注治疗时代仅12项研究，共纳入48806例患者，其中COMMIT研究占45852例，而作者在敏感分析中又明确除外了COMMIT研究，剩余样本明显偏小；当剔除COMMIT研究后，虽然由于样本量较小，没有统计学意义（P=0.25），但仍可看出再灌注治疗时代BB降低死亡风险的趋势（IRR=0.76）。作者应该同时提供剔除COMMIT研究后心衰和心源性休克等敏感性分析结果。

12项研究中涉及PCI的研究仅4项（AMI 3项，PMI 1项）1730例，样本仍然较小。

12项研究（含PMI CABG术后1项）中所纳入的BB数据（1982年-2013年）涉及酒石酸美托洛尔5项，阿替洛尔3项，卡维地洛、艾司洛尔、昔蔡洛尔、不明BB各1项，缺乏琉泊酸美托洛尔、比索洛尔等新型BB的数据；众所周知，由于BB存在明确异质性，该研究必然导致结论存在较大偏倚。

Bangalore等在12项研究分析中，未对心肌梗死发病至开始再灌注治疗的时限、再灌注治疗的完成质量（PPCI与溶栓治疗本身存在重大差异）和BB应用的制剂、初始剂量、维持剂量等列出详尽数据。

Bangalore等对心衰分析结果的解释欠妥，前灌注治疗时代和再灌注抬疗时代的IRR非常接近（1.06 vs 1.09），治疗和时代的交互效应无统计学意义（P=0.46），不能认为BB 在不同时代对心衰风险的作用不同。

从散点图看不出死亡IRR与再灌注比例有线性关系，有关荟萃回归分析不恰当。

从原文中可见COMMIT研究的再灌注比例接近50%，而Bangalore尽等对时代的划分采取的分界值为50%。Bangalore等应该增加将COMMIT研究纳入前灌注治疗时代的敏感性分析。

笔者建议

笔者认为Bangalore等基于上述数据得出的结论需待大规模RCT研究证据进一步证实！据此而改变目前BB在心肌梗死临床实践中的地位尚难令人信服。修改心肌梗死β受体阻滞剂治疗指南尚待时日！

由于国情不同，我国虽为PCI大国，但PPCI完成率较低，各级医院尚难以达成心肌梗死发病6小时以内完成冠状动脉血运重建，甚至在广大的基层医院静脉溶栓尚难以实施，事实上造成了心肌梗死后合并不同程度心肌重塑、甚至左室功能受损患者的大量存在。如何在心肌梗死急性期、恢复期和长期随访治疗过程中规范应用BB、最大限度降低心肌梗死息者快速进展为慢性心衰、降低病死率、提高生存率并改善生活质量，是中国心血管临床医师面临的重要课题和临床难题。

当下，应坚持“Guideline-Directed Medical Therapy,GDMT”的模式不动摇，严格遵循现有临床指南，规范化抬疗心肌梗死和应用BB。笔者建议：

（1）AMI：在有条件实施急诊PCI的医院，应尽力按照2011年ACCF/AHA UA/NSTEMI管理指南和2013年ACCF/AHA STEMI管理指南，在严密临床观察下应用β受体阻滞剂；在尚未开展急诊PCI的医院，可按照2011年ESC NSTEACS管理指南和2012 年ESC STEMI管理指南应用β受体阻滞剂。

（2）PMI：按照2011年ACCF/AHA CAD二级预防与风险降低治疗指南（更新）和2012 年ACCF/AHA稳定性缺血性心脏病（SIHD）管理指南，根据左室收缩功能分层管理概念应用β受体阻滞剂。