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作者：申丽君 章真

在过去的10余年中，随着多项大型Ⅲ期临床研究结果的公布，对于局部进展期[T3～T4和(或)N1～N2]直肠癌，术前的新辅助放化疗联合根治性手术已成为了标准治疗模式。新辅助放化疗较术后放化疗能有效提高R0切除率，降低局部复发风险并增加保肛的机会。新辅助放化疗后，约20％左右的患者能获得病理完全缓解(pCR)，而这部分患者显示出较好的生存获益。

目前，肿瘤治疗的发展方向是个体化治疗，但对于直肠癌的治疗，目前可用于指导治疗策略的生物标记尚未得到公认。对目前现有的临床特征细化并结合治疗后的反应。可以作为分层治疗策略的指导参考，可以避免过度治疗和治疗不足。在直肠癌新辅助放化疗中，主要考虑的因素包括治疗前的肿瘤特征，以及治疗后疗效反应对治疗选择的指导作用。通过这些特征结合疗效预测及预后的指标，逐步适应个体化治疗时代的要求。

一、直肠癌新辅助放化疗中病例的选择

目前NCCN指南推荐，对距肛缘12 cm以下的局部进展期直肠癌患者进行新辅助放化疗。对于T4期的患者，术前放化疗对提高R0切除率疗效是肯定的，由于T3期直肠癌是一组异质性较大的肿瘤，尤其是T3N0的患者，是否都需要进行新辅助放化疗目前尚有争议。Peng等的研究表明，对于没有神经侵犯这种高危因素的T3N0患者。其5年局部复发率仅为7.9%，明显低于存在神经侵犯患者(22.7%，P=0.017)，提示，对于这部分无复发高危因素的T3N0患者，新辅助放化疗的作用可能有限。同时，应该考虑到肿瘤部位对局部复发的影响。距肛缘超过10 cm的高位直肠癌单纯手术后的复发风险较中低位明显降低。新辅助放化疗对这部分患者的作用同样可能受到限制。但目前尚无大规模随机临床研究的证实。

T3亚组的研究现况

既往的研究表明，随着肿瘤浸润深度的增加，患者预后明显变差。T3期肿瘤侵犯超过直肠固有肌层，但侵犯的距离差异很大。Merkel等的研究表明，不论淋巴结的转移情况如何，肿瘤浸润深度小于5 mm的T3a期患者5年肿瘤相关生存率为85％，显著高于大于或等于5 mm患者的54％(P 0.01)。Shin等分析的291例T3期直肠癌患者中，5年无病生存率(DFS)在T3a(肿瘤浸润深度小于1 mm)、T3b(肿瘤浸润深度l～5 mm)、T3c(肿瘤浸润深度5～15 mm)和T3d(肿瘤浸润深度大于15 ram)4组中分别为86.5％、74.2％、58.3％和29％(P 0.01)；在对200例ypT3的患者进行亚组分析时，发现浸润深度是独立的预后因子，浸润深度小于5 mm(T3a和T3b)的患者，其预后明显优于浸润超过5 mm(T3c和T3d)的患者。目前，T3亚组的分类在直肠癌术前MRI评估中已开展应用，但在术后的病理评估中尚未正式纳入TNM分期标准。

现有两个分类系统已经用于直肠癌术前MRI浸润深度的评估，ESMO标准(T3a，浸润深度小于1 mm；T3b，l～5 mm；T3c，5～15 mm；T3d，大于15 mm)较RSNA标准(T3a，浸润深度小于5 mm；T3b，5～10 mm；T3c，大于15 mm)更为精确，但同时增加了测量的难度和可重复性，浸润深度为5 mm是目前较为通用的截断值。笔者认为，后者更具临床应用价值。在MERCURY研究中，对于MRI评价为无高危因素包括直肠系膜间隙无侵犯、脉管内无癌栓并且浸润深度小于5 mm的患者，单纯手术后局部复发率仅为1.7％。

T3亚组的治疗推荐

2013年ESMO指南推荐，对直肠癌应根据复发风险进行分层治疗。分层指标主要依据MRI评价结果，包括肿瘤浸润深度(T分期)、淋巴结转移数目(N分期)、距肛距离、直肠系膜筋膜(MRF)和肠壁外脉管(EMVI)侵犯情况等，最终可分为极低危组、低危组、中危组和高危组。分层后的治疗模式较以往的统一模式有所区别，更为细化，本文主要探讨包括T3期的后3组患者。

低危组：包括T1～T2期直肠癌和早期的T3N0期患者。MRI评估肿瘤浸润深度小于5 mm、MRF和EMVI未受侵犯，并且肿瘤位于肛提肌以上，这部分患者可直接进行手术，若术后病理报告有不良预后因素如存在淋巴结转移或环周切缘阳性等，再补充行放化疗或化疗。

中危组：包括低位的T2期、肿瘤浸润深度大于或等于5 mm并且MRF未受侵犯的T3期、存在淋巴结转移、或是部分T4a期(如仅侵犯部分腹膜)的患者，新辅助放化疗对这类患者能有效降低局部复发率。放化疗具体选择长疗程、或是短疗程仍有争议，但长疗程放化疗能带来更高的pCR率，是目前多数放疗中心的首选。

高危组：指MRF受侵犯的T3期直肠癌、以及T4a和T4b或髂血管旁淋巴结转移的患者，长疗程放化疗后间隔6～8周手术是治疗的首选模式，也是目前公认的治疗方式，对于高龄或不能耐受长疗程放化疗的患者，可考虑5 Gyx5的短疗程放疗。

因此，对于T3期直肠癌，进行复发高危因素的评估对后续分层治疗是非常必要的。这有赖于高分辨MRI技术的保障，对于低危的T3期患者，直接手术能否达到与新辅助放化疗同样的效果，同时避免放化疗带来的不良反应，值得未来前瞻性研究来证实。

二、直肠癌新辅助放化疗后的疗效评价

新辅助放化疗后，有部分患者可获得肿瘤的完全消退，因此，有学者提出了保留器官的“小手术”或“等待观察”(wait-and-see)等治疗策略。Betts在2011年ASCO报道的荟萃分析显示，对手术后病理报告为完全消退的患者，术后辅助化疗获益不大。从而提出，对pCR的患者，术后辅助化疗可能为过度治疗。而这些基于新辅助放化疗的应用而提出的后续治疗策略的改变，是否可以在临床实践中得到广泛应用，其关键还取决于对放化疗疗效的评价和病理学评价与临床结局相关性的意义。

Maas等的一项荟萃分析纳入了3105例接受新辅助放化疗及根治性手术的局部进展期直肠癌患者，其中484例获得pCR，5年DFS在pCR组和非pCR组分别为83.3％和65.6％(P 0.01)，5年总生存率(os)在两组分别为87.6％和76.4％(P 0.01)。Habr—Gama等的研究表明，放化疗后获得临床完全缓解(cCR)的患者采用观察的手段其5年0S及DFS分别能达到83％和92％，与pCR组的88％和100％并没有明显差异。Belluco等回顾性分析了139例接受新辅助放化疗的T3N0～N1期直肠癌患者，在获得pCR的患者中，接受全直肠系膜切除手术（TME)或局部切除术(LE)对于患者的生存并无影响。这些证据提示，如果放化疗后能达到cCR，是否可以减弱后续的治疗。但这必须建立在准确的疗效评价基础上。

新辅助治疗后的评价方式包括了肛门指诊、影像学及肠镜检查等，传统的影像学检查如超声内镜、CT或常规MRI等仅能从形态学评估疗效，预测的准确率在30％~60％之间。手术后病理结果仍是目前诊断的金标准。因此，探讨新的成像技术或检测方法对于直肠癌新辅助放化疗后进行疗效评价，正是目前研究的热点。

MRI评价

随着MRI技术的进步，目前已普遍将其应用于直肠癌新辅助放化疗的疗效评价。并且越来越多的研究采用MRI相关参数来预测放化疗疗效。

弥散加权成像(DWI)是一种能在活体反应水分子扩散能力及运动方向的MRI功能成像技术，不仅可用于直肠癌的诊断，其表观扩散系数(ADC)在治疗过程中的动态变化也可用于放化疗的疗效预测。多数研究认为，治疗前ADC值与放化疗疗效呈负相关，随着肿瘤细胞凋亡和坏死，细胞密度降低，ADC值反而增大，放化疗后获得pCR的患者其治疗前ADC值低于未获得pCR者。一项多中心的研究表明，将DWI联合常规MRI有助于提高不同评估者对pCR诊断的准确性和一致性。但也有学者提出．治疗后瘤床出现的水肿、坏死和纤维化，可能使ADC值下降，从而影响评估的准确性。

高分辨成像序列的T2WI可清楚显示直肠壁的各层结构，准确判断肿瘤的浸润深度、淋巴结转移数目、直肠系膜筋膜甚至脉管侵犯情况。前文所述T3期直肠癌浸润深度的测量也正是基于该技术的应用。从MERCURY研究经验来看，放化疗后在高分辨成像序列进行MRI的肿瘤退缩分级(mrTRG)及环周切缘的判断，可对患者的远期生存做出预测。而且，与病理TRG的符合率较高。Shihab等的研究表明，好的mrTRG评分往往与更低的局部复发率相关。因此，在放化疗后应用高分辨MRI对肿瘤再次进行T、N降期的评估和TRG评分，对于指导下一步治疗及预后都是十分必要的。

PET-CT评价

尽管MRI在评价肿瘤放化疗疗效方面有其独特的优势，但目前并不能有效区别pCR及显微镜下微病灶残留，还需要结合其他检测方法共同评估。而18F-FDG PET-CT在预测pCR方面具有较好的敏感性。

有研究表明，直肠癌在放疗后两周出现肿瘤体积缩小，即可表现为糖代谢摄取的降低，并且能预测放化疗疗效。新辅助放化疗后，18F-FDG PET-CT检测为阴性的患者5年总生存率和无瘤生存率分别为91％和81％，与临床报道pCR患者的生存率分别为83％和73％接近。这表明SUV最大值的大小及变化不仅可以作为放化疗反应的预测因子，也能对预后做出较好的判断。van Stiphout等用肿瘤长度、放化疗前后肿瘤细胞对18F-FDG最大摄取值及其变化几项指标建立了一个预测局部进展期直肠癌放化疗后pCR的模型。取得了较好的准确度(AUC=O．86)。此外，Sun等的研究显示，在新辅助放化疗反应较好的一组病例当中，18F-FDG PET-CT测量的肿瘤代谢体积(MV)及总病变糖酵解(TLG)在放化疗前后有更为显著的差别，提示这些参数也可能作为疗效预测指标。

然而，放化疗后复查18F-FDG PET-CT的时间点在不同研究中也不尽相同，对于预测疗效的最佳复查时间尚有待进一步研究。但总体而言，SUV最大值随着放化疗结束至手术间隔时间的增加而逐渐减小。此外，也需要注意肠道炎性改变对葡萄糖摄取的影响。包括放疗诱导的炎性反应和炎性肠病及偶然的肠道穿孔等。MRI与PET-CT两者结合将会对评价直肠癌放化疗后的疗效更有帮助，也是指导下一步治疗策略的关键所在。

病理学评价

目前，新辅助放化疗后患者的病理学评价仍基于TNM分期。但第七版AJCC和美国病理学家协会(CAP)及NCCN指南同时也要求，病理报告应该包括对新辅助治疗疗效进行评估的内容并对治疗反应进行分级计分，即TRG评分，分别为0分(完全反应，即未发现活的肿瘤细胞)、1分(中度反应，即单个或小簇癌细胞残留)、2分(轻度反应，即残留癌灶，间质纤维化)和3分(反应不良，即少数或无肿瘤细胞消退，大量癌残留)。既往采用的TRG评分标准包括Mandard标准和Dworak标准等均为5个等级，但新的简化标准与之相比，对患者的预后价值相似。并在不同病理医师间有更好的可重复性。

黏液湖是新辅助治疗后出现的独特的病理现象，其产生机制尚不明确。无细胞黏液湖在个别研究中认为与预后相关例。但多数研究及指南认为，当中并无肿瘤残留，应界定为完全反应。间质炎性反应是放化疗后的常见现象，有研究表明，放化疗后炎性细胞浸润的比例与患者的预后相关。炎性细胞比例较纤维化比例高的患者往往预后更好。这些与放化疗相关的独特病理反应与预后的关系都需要更多证据来论证。

三、小结与展望

综上所述，目前直肠癌新辅助放化疗的病例选择仍有待进一步细分，尤其对于T3期的患者。影像学和病理学是评估直肠癌新辅助放化疗后近期疗效的主要手段，但分子标记物如CEA、错配修复基因(MMR)和循环肿瘤细胞(CTC)等对疗效的预测及预后也越来越受到关注。对于新辅助放化疗后真正获得pCR的患者，其下一步治疗值得更多研究进行探讨。

（文章来源：中华胃肠外科杂志.2014.17(3）:201-205）