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冯淑君  张玉虎  王丽娟

帕金森病是一种常见于中老年人的神经系统退行性疾病，其发病机制尚不明确，与多种因素引起的中脑黑质多巴胺能神经元丢失有关。传统观点认为，目前帕金森病的药物治疗仅仅是症状性治疗，并不能修饰疾病的进程。为了避免药物相关的不良反应和抗帕金森病药物使用到后期时失去疗效，确诊为帕金森病的患者，若症状轻，可等待症状发展至影响工作和生活时再开始药物治疗。

这一观点长期主导着帕金森病的治疗策略，很多帕金森病患者往往会在确诊后推迟几年才开始抗帕金森病药物治疗。然而，神经病理学、影像学以及临床研究证据表明，帕金森病早期的疾病进展速度快于晚期，随时间延长疾病进展速度逐渐减缓。因此，有观点认为帕金森病确诊后应尽早开始药物治疗，从而修饰疾病的进程。基于这一争议，我们将总结现有的神经病理学、影像学及临床证据，对早期帕金森病开始药物治疗的时机作一综述。

一、 神经病理学研究

帕金森病主要的病理特征是中脑黑质致密部多巴胺神经元丢失和路易小体的形成。然而，病理研究证实，帕金森病患者的神经元丢失并非首先出现于中脑黑质，而是首先出现于嗅球及低位脑干（Braakl级）；出现运动症状之时，病变已上升至中脑黑质（Braak3~4级），其多巴胺能神经元丢失50%～70%，而从多巴胺神经元开始丢失到出现帕金森病症状的临床前期可长达7—10年。此研究提示，帕金森病病理改变在运动症状出现前已经发生。而目前帕金森病的诊断主要依据四大运动症状，因此诊断帕金森病时，病理改变已经进展至中脑黑质，从而支持早期帕金森病应尽早开始药物治疗。

二、神经影像学研究

功能影像学可间接显示帕金森病患者突触前膜多巴胺功能，客观地了解早期帕金森病的多巴胺神经元丢失情况。PFT以18氟多巴为标志物，其摄取率（Ki值）下降程度反映了多巴胺神经元丢失程度。一项随访5年的PET研究显示帕金森病患者壳核的Ki值前两年的年下降率为0.5，而在后3年为0.2，提示多巴胺神经元的丢失是非线性的，即帕金森病早期多巴胺神经元丢失速度更快，并随疾病进展减缓。

目前认为早期帕金森病多巴胺神经元丢失速度更快是由残存多巴胺神经元的代偿机制引起的。代偿机制维持了早期帕金森病的运动功能，但残存多巴胺神经元代谢需求增加，产生氧化应激和兴奋性毒性作用，引起多巴胺神经元加速丢失。

神经病理学研究显示帕金森病病理改变在运动症状出现前已经发生，而影像学研究显示早期帕金森病的多巴胺神经元丢失速度更快。这些证据提示，若在帕金森病早期采取药物干预，阻断多巴胺神经元的代偿机制，理论上有可能修饰疾病进程。
 

三、临床研究
 

研究表明，帕金森病临床进展速率在早期更快，在诊断帕金森病的第1年，统一帕金森病评分量表( UPDRS)评分增加8—10分。前瞻性研究表明帕金森病早期( Hoehn-Yahr分级：1.0~2.5级)UPDRS评分年进展率为5.1%，而在晚期（Hoehn-Yahr分级：3.0~5.0级）仅为0.4%，提示运动症状的进展率随着疾病进展而下降，早期帕金森病的进展速度更快。几个临床试验也发现一些药物可能有疾病修饰作用，早期帕金森病药物治疗可能使患者获益。
 

1.TEMPO( Rasagiline TVP-1012 in Early Monotherapy for Parkinson s disease Outpatients)研究及ADAGIO( Attenuation of Disease Progression with Azilect Given Once-daily)研究：TEMPO研究采用了延迟起始设计，把受试者随机分为3组，分别用雷沙吉兰1、2 mg/d治疗12个月以及用安慰剂治疗6个月后再使用雷沙吉兰2 mg/d治疗6个月。结果显示立即起始治疗的两组UPDRS评分变化均优于延迟起始治疗组，且这种疗效差异在揭盲后第6年仍然存在，提示雷沙吉兰治疗不仅仅有控制症状作用，它对修饰疾病进程可能有积极作用。

随后，Olanow等改进了TEMPO研究的设计，增加了雷沙吉兰l mg/d延迟起始治疗组，并延长随访时间至18个月，即ADAGIO研究。结果显示雷沙吉兰l mg/d立即起始治疗组UPDRS评分变化优于延迟起始治疗组，但雷沙吉兰2 mg/d组并没得到预期结果，2 mg/d立即和延迟起始治疗组UPDRS评分变化差异无统计学意义，这使得ADAGIO试验的结果难以解释。ADAGIO研究者分析原因认为2 mg/d组的症状性效应明显，可能掩盖了疾病修饰效应。雷沙吉兰是否有疾病修饰作用尚需进一步研究去验证。

2. ELLDOPA( Earlier versus Later Levodopa Therapy in Parkinson Disease)研究：多项体外研究显示左旋多巴对多巴胺神经元存在毒性，这是神经科医师及帕金森病患者产生“左旋多巴恐惧”的根源。ELLDOPA研究是为验证左旋多巴对多巴胺神经元是否有毒性而设计的。受试者随机分为4组：左旋多巴150、300、600 mg/d以及安慰剂组，用药40周后洗脱2周。结果显示使用左旋多巴各组的UPDRS运动评分恶化在洗脱期后仍小于安慰剂组，以左旋多巴600 mg/d组运动症状恶化最小。该试验未能证实左旋多巴毒性，相反，它提示早期使用左旋多巴对患者无不利影响，左旋多巴可能有控制症状之外的疾病修饰作用。而该试验影像学部分结果显示左旋多巴600 mg治疗组的SPECT123碘-2-β一碳酸甲氧基一3 -β -（4一碘苯基）一莨菪烷(123I-FP-CIT)摄取率下降是最明显的，这与其临床研究的结论相矛盾。因此，左旋多巴对多巴胺神经元是否有毒性作用或者能否修饰疾病进程尚难以下定论。

3. PROUD( Pramipexole On Underlying Disease)研究：多项体外研究显示多巴胺受体激动剂对多巴胺神经元有神经保护作用。PROUD研究的目的是验证普拉克索的疾病修饰作用，采用了延迟起始设计。研究共纳入535例早期帕金森病患者，随机分为普拉克索立即给药及延迟给药组（安慰剂治疗6~9个月后改为普拉克索），剂量为1.5 mg/d，随访15个月。结果显示两组间UPDRS评分变化差异无统计学意义。其两组间SPECT123I-FP-CIT结合率变化差异亦无统计学意义。临床和影像学研究结果均不支持体外研究提示的普拉克索的疾病修饰作用。

四、存在的问题

神经病理学、影像学研究提示帕金森病早期是疾病演化过程中的关键阶段。因此，理论上早期帕金森病尽早开始药物治疗有可能阻断有毒性的多巴胺神经元代偿机制，从而修饰疾病进程。从这个角度考虑，帕金森病一旦确诊，应尽早开始药物治疗。但临床试验的结果却不能为药物的神经保护作用提供确切的循证医学证据，目前仍有很多关键问题需要解决。

第一，临床试验的终点指标是否科学、可靠？UPDRS是目前临床试验中使用最广泛的主要终点指标，但UPDRS评分改善多少分才有临床意义目前尚没有统一的标准。不同研究报道，早期帕金森病的UPDRS总分改善至少在3.5~8.0分以上方能说明有意义的临床改善。meta分析显示TEMPO和ADAGIO研究的UPDRS评分改善仅达到临界的差异有统计学意义（0.91分），并不能说明雷沙吉兰的临床意义。部分临床试验在亚组中进行了影像学研究，但大多试验的临床研究和影像学研究结果并不一致，甚至相反，如ELLDOPA研究，因此我们应谨慎解释这些临床试验的结果。以上结论提示，验证抗帕金森病药物疾病修饰作用的临床试验还需要寻找满意的终点指标。

第二，临床试验所显示的获益是由于神经保护作用还是症状性治疗的残余效应？目前临床试验多采用延迟起始治疗和在试验终点洗脱的设计来区分药物症状性治疗的残余效应和神经保护作用。ELLDOPA研究采用了洗脱期设计，但洗脱期太短（2周），而帕金森病是缓慢进展性的变性疾病，并不能充分排除左旋多巴的残余效应。TEMPO研究和ADAGIO研究均采用延迟起始设计，TEMPO研究2 mg/d组得出了阳性结果，但这一结论在ADAGIO研究2 mg/d组中并没得到重复，使得2个试验的可靠性都受到质疑。另外，有学者指出，延迟起始设计本身存在缺陷，它并非严格意义上的双盲设计，存在不均衡的安慰剂效应和评估者偏倚。

第三，尽早开始治疗可改善早期帕金森病患者的运动症状，但同时增多了药物的不良反应。多巴胺受体激动剂可出现胃肠道反应、体位性低血压、嗜睡、水肿、幻觉、冲动控制障碍等不良反应心叫。使用左旋多巴发生症状波动和异动症的几率较比多巴胺受体激动剂大。左旋多巴治疗5年后，约30%的帕金森病患者会出现症状波动，而40%会出现异动症。目前的治疗对于多巴胺能治疗相关的运动并发症尚应对乏术，因此合理的用药时机对于预防运动并发症至关重要。

第四，确诊之后尽早开始治疗是否符合经济成本效益最优化原则？尽早开始帕金森病药物治疗将会给患者带来巨大的经济费用，给社会带来沉重的经济负担，这也是决策需要权衡的重要因素。

帕金森病起始药物治疗的正确时机受到越来越多神经科医师的关注。Clarke等对多个大型临床试验进行meta分析，认为目前并无足够证据表明确诊之后立即开始治疗能使患者长远获益。早期帕金森病是否尽早开始药物治疗应结合患者个体情况，需综合考虑患者病情、年龄、职业、经济能力等影响因素。上述的TEMPO、ELLDOPA、PROUD等临床试验结果均显示早期开始药物治疗可改善帕金森病患者的运动功能和生活质量，而改善患者的生活质量本身就是帕金森病的治疗目标之一。因此，职业或社会生活需要对运动症状达到良好控制的患者亦可考虑尽早开始药物治疗。早期帕金森病的治疗应强调左旋多巴的用量的个体化，小剂量滴定左旋多巴可减少运动并发症的产生。

五、结语

传统观点并不主张帕金森病诊断后尽早开始药物治疗。近年来有很多临床试验、影像学证据表明帕金森病患者可从尽早的药物治疗中获益，提示帕金森病诊断后应尽早开始药物治疗。但因一些临床试验设计上的缺陷降低了其可靠性，目前的研究也没有对不良反应事件增多、经济成本、长远预后做出量化的评估，尽早开始药物治疗的长远预后仍有待证实。早期帕金森病开始药物治疗需要遵循个体化原则。既然帕金森病尽早开始药物治疗有良好的理论支持，我们期待将来有更多大型、设计合理、随访时间更长的关于帕金森病药物治疗的多中心随机对照临床试验的结果。

作者单位：广东省人民医院 广东省科学医学院 神经内科，广东省神经科学研究所

来源：中华神经科杂志2014年6月第47卷第6期