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一项回顾性研究发现，目前治疗因溶栓治疗导致脑出血卒中患者的指南仅基于经验证据，广泛应用的治疗可能不会尽早逆转凝血病以改善这个致命并发症。（点击下载全文：JAMA Neurol 2014 Jul 28）

研究人员写道，关于如何最佳治疗症状性颅内出血（sICH）缺乏数据导致在治疗上存在大量变化，重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）在治疗卒中时可能未得到充分利用。

纽约哥伦比亚大学卒中和脑血管疾病科的研究人员Shadi Yaghi博士称，研究表明，有3.5％至6％应用rtPA治疗的卒中患者发展为sICH，出血并发症导致约50％的患者死亡。

Yaghi博士及其同事Andrew Eisenberger博士和Joshua Z. Willey博士在7月28日发行的《JAMA Neurology》杂志上写到，静脉用rtPA是治疗症状发作4.5小时内急性缺血性卒中的主要治疗方法，但由于担心会出现治疗相关出血并发症，它的使用受到限制。

他们的研究回顾没有发现前瞻性研究受限于溶栓治疗相关性脑出血。研究人员进行的该研究检验了自发性脑出血和抗凝药华法林相关性脑出血的治疗效果。

Yaghi在MedPage Today中说：“我们很惊讶地发现，（sICH）治疗指南是基于专家意见，而不是基于随机试验。”

sICH定义并不一致

研究人员写道，评估sICH的发病率和结局依然是一个挑战，因为在临床和影像学特征的不同研究中使用不同的定义。

“最常采用的定义，包括临床和影像学资料，均来自具有里程碑意义的临床试验以及售后监察研究，如卒中溶栓安全应用的监测研究（SITS-MOST）和跟着指南走——卒中，”他们又指出，每个定义都有自己的优点和缺点，而定义sICH缺乏共识使得很难确定一个药物治疗是否有效。

在“跟着指南走”数据库分析中，仅有刚超过一半的sICH患者（55％）接受任意治疗来逆转静脉rtPA治疗的效果，并且根据研究人员的观点，在使用新鲜冰冻血浆（FFP）、冷沉淀物、维生素K或其它试剂时有很大的可变性。共有40％的sICH患者存在持续性出血。

研究人员写道：“取消护理是出血卒中患者死亡的一个主要原因，其作用在这个或其他研究中并没有得到很好的描述。”

在一次采访中Willey说，关于如何最佳管理sICH存在很大的困惑，尽管美国心脏协会卒中委员会在2013年缺血性脑卒中治疗指南中解决了这个问题。

他在MedPage Today中介绍：“当医生看到这种并发症，他们知道这是非常糟糕的，他们会对这些患者投入一切，并抱有最大希望。”

指南推荐冷沉淀/血小板

美国心脏协会/美国卒中协会sICH管理治疗指南推荐凝血因子和血小板置换，并承认支持这一方案的证据有限。

具体而言，指南要求使用10U冷沉淀和6-8U血小板来逆转凝血病。

Yaghi及其同事写道：“这一建议的科学证据是基于经验数据和其他器官系统的外推；关于疗效这个悬而未决的问题或许可以解释临床实践中观察到的广泛变异性。”

他们补充说，rtPA相关凝血病持续时间长达24小时，因此早期和持续逆转对于避免血肿扩大和神经功能恶化是必要的。

Yaghi说，常用治疗方法如维生素K和冷冻血浆，通常需要12至24小时来逆转凝血病，似乎不如快速起效疗法一样有效。

这些措施包括冷沉淀、ε-氨基己酸、重组Ⅶa因子和凝血酶原复合物浓缩剂（PCCS）。

“（这些）治疗的大多数数据是从华法林相关颅内出血外推出来的，因为并没有评估静脉rtPA相关sICH，”研究人员写道。 “静脉rtPA治疗的作用机制不同于华法林，因此，逆转每种治疗方法中的效果可能需要不同的治疗方法。”

研究人员指出，华法林相关ICH和sICH之间的一个主要区别是，后者是经第二次CT扫描后才得以诊断，评估临床恶化或作为溶栓后24?36小时后指示。

症状性脑出血患者可能会并发大量神经功能缺失，开始于已经梗死的脑组织。因为患者往往已经存在大量的神经功能缺失，sICH可能无法即时确诊。

他们写道：“在神经系统检查发现显著变化以前可能需要早期诊断和凝血病的积极逆转。”

手术疏通凝块已被证明对于1厘米内表面叶性出血心肌梗死的患者是有效的，但可能不适用于应用rtPA治疗卒中的患者。

研究人员写道：“外科医生可能不愿意在急性期进行开颅手术，此时患者凝血障碍使其在手术时止血较为困难。凝血病纠正后的手术方案所知甚少，其中包括大骨瓣减压术的潜在益处。凝血病解决后，sICH患者可考虑参加进一步试验，以确定手术风险和益处。”

强化治疗有获益也有风险

重组tPA产生局部溶栓是通过将纤溶酶原转变成纤溶酶，继而将纤维蛋白降解成纤维蛋白裂解产物。据研究人员介绍，停止输注5分钟后50％以上的rtPA被清除，约80％的rtPA在10分钟后被清除，但是尽管被快速清除，rtPA对凝血功能的作用引起凝血酶原时间和部分活化凝血活酶时间的延长以及如纤维蛋白原水平降低，并可自输注时间后持续24小时以上。

“rtPA静脉给药后sICH的发生可能不只与溶栓治疗诱导的凝血病相关，它也可能与血脑屏障破坏有关，”他们写道：“......因此，医生在选择任何旨在预防或改善sICH后果的治疗，不仅需要考虑溶栓引起的凝血病，还要考虑血脑屏障的完整性。“

老年患者、非常严重卒中患者和卒中之前使用阿司匹林的患者发生sICH的风险均增加。

Yaghi说，需要这些高危患者的研究以确定早期治疗是否可改善预后。Willey说，在没有研究显示特定治疗方案有明显益处的时候，临床医生应继续遵循AHA指南。

研究人员指出，必须权衡强化治疗方法来管理sICH的潜在利益与血栓形成恶化的可能性。

“考虑到静脉rtPA治疗的作用机制，未来的临床研究可以包括多模式治疗，使用快速起效药物，如PCCS、重组Ⅶa因子和ε-氨基己酸，”他们写道。 “sICH临床预测评分可以确定应在24小时标准时间框架内进行磁共振成像或头部CT等神经影像学的患者，以提供早期治疗。”

他们写道，溶栓相关sICH的治疗方案可能还需要联合检测神经保护剂，尤其是那些旨在恢复血脑屏障完整性的药物。

Yaghi、Eisenberger和Willey总结说：“sICH的有效治疗可能会增加静脉rtPA治疗急性缺血性卒中的有效性，特别是对内科医生和其他神经科医生。”

医脉通编译报道

编译自：Stroke Rounds: Guidelines on rtPA Brain Bleeds Lack Data. MedPage Today. Jul 29, 2014