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肝细胞生长因子(HGF)/MET通路调节异常会促进肿瘤的生长和转移。Rilotumumab是一种可以中和HGF的人类单克隆抗体。近期发表在《Lancet Oncol》的一项非盲的、剂量递减的1b期试验和一项双盲的随机2期试验旨在评估rilotumumab联合表柔比星、顺铂和卡培他滨(ECX)治疗晚期胃腺癌或胃食管交界腺癌的安全性、有效性、生物标志物和药物代谢动力学。文献阅读：Lancet Oncol 2014 Jun 20.

研究方法

我们从全世界43个医疗中心招募了年龄大于等于18岁的、美国东部肿瘤协作组体力评分0或1分、以前未接受过系统治疗、不能手术切除的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌的患者。1b期试验是一个非盲的、剂量递减的试验，评估了rilotumumab（第一天时静滴，起始剂量为15 mg/kg）+ECX（第一天静滴表柔比星50 mg/m2 ，第一天静滴顺铂60 mg/m2，在第1-21天每天两次口服卡培他滨625 mg/m2）的安全剂量，每3周一疗程。Ib期试验的主要评价项目是所有参与1b期试验的、至少应用了一次rilotumumab、完成了剂量限制性毒性作用评估时间窗（第一疗程的治疗）的患者剂量限制性毒性作用的发生率。

2期试验是一个双盲的试验，应用互助式语音应答系统将患者按1:1:1的比例随机分配到rilotumumab 15 mg/kg+ ECX组、rilotumumab 7.5 mg/kg+ ECX组或安慰剂+ ECX组*（EGF剂量同上），根据ECOG体力评分和疾病的严重程度进行分层。2期试验的主要评价项目是无进展生存期*（通过意向治疗进行分析）。

研究结果

参与1b期试验的9位患者中有7位应用了剂量为15 mg/kg 的rilotumumab至少1次，其中只有2位患者出现了3种剂量限制性毒性作用：手足综合征、脑缺血和深静脉血栓。2期试验中，121位患者进行了随机分组，其中40位分配到rilotumumab 15 mg/kg组，42位分配到rilotumumab 7.5 mg/kg组，39位分配到安慰剂组。

rilotumumab 15 mg/kg组患者无进展生存期的中位数为5.1个月，rilotumumab 7.5 mg/kg组患者无进展生存期的中位数为6.8个月，以上两组联合计算时患者无进展生存期的中位数为5.7个月，安慰剂组患者无进展生存期的中位数为4.2个月。

与安慰剂相比，rilotumumab 15 mg/kg的风险比为0.69 (80% CI 0.49—0.97; p=0.164)，rilotumumab 7.5 mg/kg的风险比为0.53 (80% CI 0.38—0.73; p=0.009)，两种不同剂量的rilotumumab联合的风险比为0.60 (80% CI 0.45—0.79; p=0.016)。

与安慰剂组相比， rilotumumab联合组任何级别的不良反应都更常见，包括血液学不良反应（中性粒细胞减少44/81[54%] vs 13/39 [33%]；贫血32/81 [40%] vs 11/39 [28%]；血小板减少9/81 [1%] vs 0）、外周水肿(22 /81 [27%] vs 3/39 [8%])和静脉血栓栓塞(16/81 [20%] vs 5/39 [13%])。

Rilotumumab组3-4级不良反应更常见，包括中性粒细胞减少(36/81 [44%] vs 11/39 [28%])和静脉血栓栓塞(16/81 [20%] vs 4/39 [10%])。除了贫血，各组间严重不良反应的发生率基本一致。rilotumumab联合组贫血的发生率更高(10/81 [12%] vs 0)。

结论 

与安慰剂+ECX相比，Rilotumumab+ECX没有意想不到的安全隐患，而且疗效更好。一个关于MET阳性的胃癌和胃食管交界癌的3期的试验正在进行当中。