读医学网

随着基础研究和临床实践的进步，以帕金森病为代表的运动障碍疾病的研究近年来在国际上呈现出持续快速发展、不断更新的态势，对于一些长期困扰临床实践的问题，研究者们找到了关键性的基础实验证据来解答，一些获得公认的新型诊治方案和理念通过治疗指南的形式被推广和应用，一些具有时代标志的最新科技成果正通过医工（理）结合的方式被有机嫁接到研究方案中，形成了“基础研究中求创新、临床实践上立标准”，二者相互融合的局面。

一、 世界运动障碍疾病的研究现状

自20世纪早期研究者发现帕金森病患者黑质特异性病理改变到10年前Braak病理分级的提出，再到目前依然受争议的α-突触核蛋白的“朊蛋白样”细胞间传递学说，无论何种蛋白[从α-突触核蛋白到富亮氨酸重复激酶2( LRRK2)蛋白]，无论何种顺序（从外周肠道到中枢脑部），一个一直如“斯芬克斯之谜”般的问题：“为什么黑质多巴胺能神经元更具易患性、选择性地出现死亡而引起临床症状的产生？”不停地困扰着我们。

随着基础研究对细胞自发过程（cell autonomous process，自噬、溶酶体功能异常、线粒体功能异常等）和非细胞自发过程（异常蛋白的积聚和传递、神经炎症、营养因子的耗竭等）的揭示，现在我们已经可以从多巴胺能神经元拥有复杂和过多的树状聚集样轴突(axonal arbor)及过分依赖于Cavl.3通道从而较其他神经元表现出高耗能的特点中进行初步阐释。作为能量来源的线粒体，一旦因外界毒素（线粒体电子传递链抑制剂）或自身基因（线粒体蛋白）突变出现功能异常，就会导致多巴胺能神经元出现凋亡、自噬、胀亡( oncosis)等，最终导致帕金森病的发病。

与此平行，在临床研究领域，我们已逐渐走出了仅仅满足于探索笼统的运动症状治疗和神经保护治疗的阶段，针对一些病程中左旋多巴无法有效控制的运动症状（冻僵足和姿势平衡障碍）及药物诱导的异动症，我们已经开始思考并逐渐聚焦如何控制这些难治性症状（dopa-refractory symptoms），并从机制上进行研究；同时，针对基础研究发现的多巴胺能神经元高耗能、易损伤的特点，一些新型的临床药物试验正在进行中，如增加体内ATP产生的口服肌酸(creatine)治疗帕金森病的试验；旨在拈抗钙离子通道活性而使中脑节律功能(pacemaker function)维持转为低耗能钠离子通道控制的伊拉地平(isradipine)治疗帕金森病的试验。

此外，一些日渐成熟而得到公认的治疗手段和理念不断出现在世界三大运动障碍疾病的系列指南的更新版本中[美国神经病学学会(American Academy of Neurology，AAN)指南、欧洲神经病学协会联盟(European Federation of Neurological Societies, EFNS)指南、英国国家健康与临床优化研究所( National Institute for Health and Care Excellence，NICE)指南]，进而被全世界所采用和借鉴。令人耳目一新的是，在研究手段中，包括苹果手机等在内的当代标志性科技产品也涉入运动障碍疾病的研究中，成为节约医疗资源、便捷获取患者在非医疗环境下最真实临床信息的潜在新兴手段。

二、我国运动障碍疾病的研究现状和未来展望

放眼国际而落脚于国内，我们既倍感欣慰，同时又深感危机与挑战。值得欣慰的是，无论是基础研究，还是临床实践，中国的研究都已跻身世界，并占有重要的一席之地，发出的声音越来越清晰和响亮。2013年，Nature杂志所发表的来自中国科学院神经科学研究所周嘉伟课题组的“Suppression of neuroinflammation by astrocytic dopamine D2 receptors via aB-crystallin”一文代表了中国科研工作者在运动障碍疾病的基础研究领域所取得的突破性进展；而自2006年以来，由中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组所制定发布的以“中国帕金森病治疗指南”为代表的多个运动障碍疾病中国版治疗指南则标志了我国运动障碍疾病临床研究已与国际接轨，并具有自己的特色，显示了在全国范围内规范和提升运动障碍疾病的临床诊治水平所取得的成效和成果。2011年在上海成功举办了第十九届世界帕金森病及相关疾病大会，更是标志着中国运动障碍疾病研究得到了全世界的广泛认可，我国运动障碍疾病研究也迎来了一个前所未有的“黄金期”。

然而，在看到所取得成绩的同时，我们仍然需要保持清醒的头脑，深刻认识到我们所面临的危机与挑战：作为拥有运动障碍疾病患病人群和病种数最多的国家之一，无论是最新国际诊断标准（评估量表）和治疗指南的制定，还是国际多中心临床试验的组织开展，国内相关机构和学者的参与还寥寥可数，我们的发言权还很局限，新的治疗方法和理念原创多在他人，这一切都无时无刻不在提醒着我们，我国运动障碍疾病的研究任务依然艰巨，任重而道远。

我们相信并期望，借助于国内丰富的临床资源，着眼于转化医学，在一系列国家重大科技攻关项目对运动障碍疾病研究的助推下，在临床信息网络和样本库平台建设的基础上，重点聚焦于：

(1)充分利用信息时代的大数据、云计算，着眼于运动障碍疾病的早期诊断和早期治疗，将源于体液的生物标志物与患者脑内结构和功能的改变相结合，建立起包括微小RNA、DNA、致病蛋白、新型核素显像剂、中国版治疗指南和相关量表等在内的一整套客观、可定量分析的诊断方法，为早期干预治疗提供依据。

(2)寻找并鉴定新型的药物靶点，依托于祖国医学丰富的中医药资源，筛选中药单体和复方制剂，研发出具有中国特色和自主知识产权的新型药物和治疗方法，主持和完成具有国际影响的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，从而以研究中求创新、诊治上立标准的精神继续推动我国运动障碍疾病的研究更上一层楼，早日达到世界先进乃至领先水平。

作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科神经病学研究所 陈生弟，王刚

来源：中华神经科杂志2014年6月第47卷第6期