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 现病史：患者4天前无明显诱因出现腹部闷胀感，后入住内分泌科，无咳嗽、咯血、胸痛，无高血压、肥胖、紫纹、多毛、女性化或男性化表现，体格检查无特殊发现。

 既往史：1994年诊断右上肺结核，抗结核治疗半年，其后每年体检至今，右上肺钙化病灶无变化。

 辅助检查：外院腹部CT 示：右侧肾上腺肿块41mm 40mm 35mm，肿瘤边界清晰，增强后病灶明显不均匀强化，周围无淋巴结肿大。甲状腺B 超：甲状腺右侧叶病灶4mm 3mm。

 讨论：钟文昭(肺部肿瘤外科副主任医师)：汇报病史(略)。肾上腺是下丘脑垂体管辖下的重要内分泌器官，同时也是多种癌肿转移的场所。通常情况下，当肺癌专科发现早期肺癌病变，而又伴随有肺外孤立的肾上腺占位性病变时，应请内分泌科会诊，完善肾上腺的功能学筛查，初步排除肾上腺功能性肿瘤，然后转到泌尿外科手术切除和证实肾上腺占位性质，再处理肺部病变。而今天讨论的案例，却是以肾上腺偶发瘤(adrenal incidentalomas)为首发表现，然后从内分泌科到泌尿外科再辗转到肺科。首先请内分泌科邝健主任介绍肾上腺的功能学检查并分析肾上腺偶发瘤的诊断思路。

 邝健(内分泌科主任医师)：肾上腺功能学介绍(略)。肾上腺偶发瘤指临床上无内分泌异常的症状和体征，而在排查其他疾病时偶然发现肾上腺占位性病变，是一种亚临床肿瘤，常见的病因包括良性或恶性的皮质和髓质肿瘤、间质肿瘤和转移瘤等，其中肾上腺皮质腺瘤最常见。临床上，瘤体较大( 3cm)，恶性倾向也较大。诊断思路是需鉴别该肿瘤来源于肾上腺内还是肾上腺外，有功能还是无功能，皮质还是髓质，良性还是恶性。一般先通过肾上腺功能学检查了解肿瘤是否有功能，对于功能性肿瘤，再进一步了解是来源于髓质还是皮质的网状带、束状带、球状带，而对于无功能肿瘤，则需通过影像学和病理学检查了解肿瘤良性还是恶性，原发还是转移。该患者为老年男性，病史短、症状轻、仅有腹部闷胀感。无高血压病史、电解质紊乱、特异性体形改变，外院腹部CT发现右侧肾上腺肿块41mm 40 mm 35mm。肾上腺髓质及皮质三条轴功能检查均未见异常，这时我们给患者进一步做了PET/CT 检查。请核医学科介绍PET/CT 所见。

 侯庆仪(核医学科主治医师)：肾上腺肿瘤有多种类型，影像学各有其特点。肾上腺皮质腺瘤：体积小，平均直径1 .8c m，葡萄糖代谢无明显增高，CT 强化均匀;肾上腺皮质癌：体积较大，直径多大于3c m，葡萄糖代谢增高，CT 强化不均匀，常分泌糖皮质激素和性激素，有明显的临床表现，常见肾静脉及下腔静脉癌栓;嗜铬细胞瘤：肿瘤体积可相当大，葡萄糖代谢增高，CT 强化明显，临床常伴有高血压。PET 检查在该患者全身发现了3个病灶(图1‐1)。右上肺钙化性占位，最大径1 .5c m，未见摄取，考虑右上肺结核球;纵隔4R 组淋巴结最大标化摄入值(Standarlized Uptake Value Max，SUVmax)为3 .1，形态扁平(0 .6c m 1 .2cm)，短径小于1c m，考虑和右上肺结核病史有关，炎性淋巴结可能性大。患者无肾上腺嗜铬细胞瘤及皮质腺癌的临床症状，右侧肾上腺可见一椭圆形软组织团块，大小4 .5c m 3.7c m，密度均匀，增强扫描后不均匀强化，CT 值34～92 H U，边界清楚，SUVmax=7 .2，应首先考虑恶性，转移可能性大;疑点是原发灶仍不明。

 图1‐1 PET/CT 提示的三个病灶

 旁述：前辈们曾传给我们一个原发灶不明转移癌(cancer of unknown primary site，CUP)的 二十二十规律 。凡经病理证实的转移性实体瘤，经过详细的病史、体检、胸部X 线、血尿常规和粪便隐血试验未能明确其原发解剖部位则可诊断为CUP。Hain sworth 和Greco 对这一现象追踪多年，文献上记载的数据是：经病理证实的转移性实体瘤，超过75%病理为腺癌或未分化癌，其中30%来源于肺部，20%来自胰腺。CUP 仅有25%在生存期内发现转移灶，而在死后的尸体解剖中，仍有30%未能查明转移灶，原因包括检测手段不够充分、病理采样不足、原发灶已祛除、肿瘤广泛转移致使原发灶难以确认、肿瘤播散方式特殊、原发灶体积太小和原发灶自发消退等。CUP 预后恶劣，中位生存期低于8个月，1年生存率25%。约40%的CUP 可以归入特异性的亚类从而接受有选择性的治疗;而对于其他的60%CUP，紫杉醇联合卡铂和依托泊苷是CUP 的标准治疗方案，最新的Ⅱ期研究提示一线方案选择紫杉醇、卡铂、贝伐单抗和厄洛替尼的联合经验性治疗是有效且可耐受的，中位生存期达12 .6个月。这些数据将随着PET 和特异性肿瘤标记物等检查手段的进步而逐步发生变化。

 钟文昭：获取病理是通向最终诊断的唯一途径。PET/CT 检查后患者转至泌尿外科摘除肾上腺肿物，希望通过肾上腺肿物的病理获取原发病灶来源的线索。

 刘久敏(泌尿外科主任医师)：PET/CT 提示肾上腺肿瘤为恶性。肾上腺恶性肿瘤分转移性和原发性，而原发性的又包括功能性肾上腺皮质癌、无功能性肾上腺皮质癌和恶性嗜铬细胞瘤等。肾上腺是肿瘤转移的好发部位之一。仅次于肺、肝、骨，占第四位，肾上腺转移肿瘤远比原发性肾上腺皮质癌多见，肺癌是肾上腺转移最常见的来源之一，肾上腺转移癌部位隐匿。大多数患者无特异性临床症状，亦无肾上腺内分泌功能异常表现，肾上腺转移癌的切除能否改变Ⅳ期肿瘤患者的预后一直存在争议，对肺癌合并肾上腺转移或肺癌术后发生肾上腺转移，原发癌已完全控制的孤立转移灶及一般情况能耐受手术者，切除转移瘤后5年生存率达25%～40%;转移瘤切除后化疗的中位生存期明显长于单纯化疗组。影响治疗效果的主要因素包括原发肿瘤的根治程度及生物学特性和手术时是否有其他部位远处转移。当无法判断肿瘤性质时，肾上腺肿瘤大小、有没有功能以及影像学表现对手术选择尤为重要，肾上腺肿瘤大于6cm 时，良、恶性比例为1 ∶8。手术范围包括：完整切除瘤体，必要时需切除受侵组织、器官(肾、脾、腔静脉瘤栓或肝部分切除等)和腹膜后淋巴结清扫。近期不少报道认为腹腔镜可用于选择性地治疗肾上腺恶性肿瘤及其术后复发。平均生存期与开放手术无差别。解剖性后腹腔镜肾上腺切除术是在后腹腔解剖结构深入研究的基础上发展起来的一种新技术，技术特点是利用后腹腔内三个潜在解剖间隙游离肾上腺区，具有术野清晰、出血少、手术时间短和并发症少等优点，适用于肾上腺肿瘤，偶发瘤以及部分肾上腺恶性肿瘤。所有肾上腺肿瘤手术，即使功能学检查未发现异常，仍需按照最严重的嗜铬细胞瘤用甲磺酸多沙唑嗪控释片(可多华)等 体阻滞剂来做术前准备。该病例手术过程顺利，术中未发现血流动力学改变，剜出肿瘤后包膜完整，鱼肉样，肉眼判断为原发性，但需病理检查进一步证实。

 吴一龙：对于功能学检查未发现异常的患者，为什么仍需按嗜铬细胞瘤用可多华等 受体阻滞剂来做术前准备?有无具体数据支持该决策?

 刘久敏：处理过数例外院请会诊因术前没有按照嗜铬细胞瘤处理，术中出现肾上腺素危象的案例。在本院也出现过术前肾上腺功能正常，而术中出现肾上腺素危象的案例。

 邝健：肾上腺肿瘤围手术期按照嗜铬细胞瘤处理是教科书上的常规做法，主要原因是少部分静止性嗜铬细胞瘤仅通过临床特征和功能学检查无法发现，而会因手术过程中的扰动而诱发肾上腺危象。

 吴一龙：肾上腺偶发瘤的发生率是多少?无功能和有功能的分别占多少?无功能中多少比例是嗜铬细胞瘤?这些病例有何临床特征，这些静止性嗜铬细胞瘤围手术期处理和不处理的差别?这些数据有利于评估常规功能学检查和嗜铬细胞瘤做术前准备的必要性，做到有的放矢。

 旁述：NCCN 非小细胞肺癌临床指引(2010年版)有关肺癌肾上腺转移的论述：在尸解中发现肺癌肾上腺转移高达33%。在肺部病灶可切除的肺癌患者，相当一部分肾上腺占位为良性，任何术前影像学检查发现的肾上腺结节都应该通过病理证实其性质。而如果确认了肾上腺转移，同时肺部病灶为可治愈性，肾上腺病变的切除会给部分患者带来长期生存。然而，这一策略引起了巨大的分歧，一些成员认为仅仅在同期肺部病灶是Ⅰ期和Ⅱ期可切除的患者中，肾上腺病灶的切除是合理的。同时，全身抗肿瘤治疗是肾上腺转移的另一种传统可行的治疗选择。

 中国肺癌临床指南(2007年)：孤立性肾上腺转移而肺部病变又为可切除的非小细胞肺癌，肾上腺病变可考虑手术切除，胸部原发病变按分期治疗原则进行。已有报道提示联合切除原发灶(Ⅰ、Ⅱ期)及肾上腺孤立的转移癌对生存有好处，由于腹腔镜下肾上腺切除术已成为泌尿外科的常规术式，其手术创伤小，住院时间短。因此，孤立肾上腺的局部治疗以手术为主。

 AAES/AACE 关于肾上腺偶发瘤诊疗指南：肾上腺偶发瘤指因肾上腺以外的疾病或查体时影像学检查发现的肾上腺肿物，尸检结果显示其发病率达8 .7%。不包括为肿瘤分期而进行影像学检查所发现的肿瘤。由于影像学进一步检测出越来越多的偶发瘤，鉴于对亚临床综合征的认识，其中部分是有功能的肿瘤。在评估肾上腺肿物时，需要明确三个问题：①肿物是否活跃地分泌激素?②影像学有无恶性征象?③既往有无恶性肿瘤病史?患者需要进行皮质醇增多症、醛固酮增多症和嗜铬细胞瘤的筛查。80%的肾上腺偶发瘤无功能，5%为亚临床Cushing 综合征，5%为嗜铬细胞瘤，1%为醛固酮瘤， 5%为肾上腺皮质癌，2 .5%有远处转移，其余为神经节瘤、髓脂肪瘤或良性囊肿。

 在考虑是否手术治疗前有必要行功能学诊断，但往往要将生化和影像学检查相结合。肾上腺偶发瘤患者应转诊内分泌专科。嗜铬细胞瘤要进行充分的术前准备以避免术中和术后的发作和死亡。醛固酮增多症患者需明确是否存在肾上腺皮质增生及无功能的肾上腺腺瘤。肾上腺源性Cushing 综合征患者在切除术后可能发生肾上腺皮质功能不全，激素替代及增减治疗需要非常仔细。亚临床Cushing 综合征患者是否需手术治疗仍存在争议。肾上腺皮质癌患者手术前需经外科医师和内分泌科医师或肿瘤科医师共同协商决定切除的方式，因为首次切除是主要预后因素。超过4c m 的肾上腺无功能瘤可以考虑切除。小的髓脂肪瘤或良性的囊肿一般影像学检查即可确诊，通常不需要治疗，有症状可以考虑手术治疗。

 诊断偶发瘤最重要的是排除嗜铬细胞瘤，缺乏相应处理可导致术中高危的血压波动。醛固醇瘤、糖皮质激素分泌肿瘤和其他肾上腺偶发瘤不存在这一危险。嗜铬细胞瘤中20%患者可无高血压，系列报道 静止性嗜铬细胞瘤 可占1 .5%～13%;此外，某些肾上腺偶发瘤术前尿V MA、甲基肾上腺素及MIBG 扫描阴性，但术中表现及病理证实为嗜铬细胞瘤。因此，有症状或无症状而功能学检查有异常发现的肾上腺肿瘤应按相应功能学检查进行围手术期准备;有高血压而功能学检查无异常发现，也要按嗜铬细胞瘤围手术期准备;即使患者无高血压同时功能学检查也无异常发现，不一定按嗜铬细胞瘤做围手术期准备，麻醉科在术中仍需采取预防措施，准备好静脉用硝普钠等相应药物。

 钟文昭：下面请病理科分析肾上腺肿瘤的镜下和免疫组化指标。

 罗东兰(病理科副主任医师)：该患者肾上腺肿瘤的免疫组化指标如下：EMA(+)，TTF1(+++)，VIM(+)，TG(-)，CK20(-)，CK7(-)，Villin(-)，PSAP(-)，Hep(-)，CDX2(-)，PSA(-)，Syn(-)，CGA(-)。

 虽然E MA(+)(上皮细胞来源)，但T TF1(+)(肺上皮细胞及甲状腺上皮细胞)，Syn(-)(神经内分泌肿瘤)，CGA(-)(神经内分泌肿瘤)，因此排除肾上腺皮质腺癌的诊断;另外，VI M(+)、E MA(+)需考虑肾细胞癌转移的可能，但影像学未发现肾脏肿瘤，同时TTF1(+)，也可基本排除;定位于细胞核的甲状腺转录因子(thyroid transcription factor，TTF)为我们提供了进一步诊断的线索。TTF1 主要表达于肺及甲状腺肿瘤，而胃癌表达率仅1 .7%，乳腺癌、前列腺癌、间皮瘤、肾细胞癌和结肠癌几乎不表达，肝细胞癌可能会出现非特异性的胞浆染色。该患者TTF1(+)，TG(-)，因此不支持甲状腺肿瘤，而倾向于原发病灶肺部来源，形态学倾向肉瘤样癌。请肺科谈谈进一步诊断策略。

 杨学宁(肺部肿瘤外科副主任医师)：依据病理科和PET/CT检查的提示，对于PET 所见的右上肺钙化性占位，最大径1 .5c m，未见葡萄糖摄取，结合患者右上肺病灶多年无变化的病史以及SUVmax=3 .1 的纵隔4R 组淋巴结，我们认为后者阳性的可能性更大，因此安排患者行纵隔镜检查，术中取检的右下气管旁淋巴结肉眼难以判断性质，而术中冰冻提示恶性，请病理科进一步分析后续检查。

 罗东兰：右下气管淋巴结形态学上瘤细胞胞浆丰富，胞浆内似有空泡，有成巢的区域，未见明确腺管分化;CAM5.2(+++)，VIM(+++)，认为是分化极差的肺来源腺癌，部分呈肉瘤样癌形态(图1‐2)。

 图1‐2 右下气管旁淋巴结光镜所见及免疫组化

 吴一龙：病理学的免疫组化诊断一直把方向指向肺部，那么原发病灶在哪里呢?是右上肺的钙化病灶还是隐匿在其他肺野?这时薄层CT 扫描是非常有价值的一项检查，请影像科分析薄层CT扫描所见。

 谢淑飞(放射科副主任医师)：第一次CT 诊断右上肺胸膜下病灶，考虑陈旧性肺结核，钙化灶为主，周围略有瘢痕组织，瘢痕癌的证据不足，考虑良性;纵隔4R 组淋巴结肿大，短径0 .6c m，长径1 .2c m，形状扁平，未达到CT 诊断纵隔淋巴结转移的标准。临床医师提供进一步病史和病理线索后再次通过薄层扫描放大观察，另发现一右上肺条片状影，病灶边缘毛刺，欠规整，局部饱满略鼓，有分叶倾向，局部血管增粗扩张，不除外恶性可能，建议密切观察和进一步完善临床相关检查(图1‐3)。

 图1‐3 薄层CT 扫描发现的第四个病灶

 杨学宁：这是一个很特殊的病例，大多数工作是其他兄弟科室完成的，至此，虽然仍存在一些疑点和争论，但诊断思路基本清晰，我们建议患者下一步接受全身静脉化疗。初诊肺癌患者肾上腺转移发生率大概在10%左右，多个回顾性小样本量研究报道，异时出现的肺癌和肾上腺转移瘤手术切除后生存期可达到30个月，优于同期出现的肾上腺转移12个月左右的生存期，该患者属于同期出现的肾上腺转移瘤，由于诊断问题先切除了肾上腺病变，而估计难以从肺部手术中获益，因此对于该Ⅳ期患者，我们建议接受传统的全身静脉化疗。同时该病例提供给我们一个多学科合作的机会，每次往下深挖，都发现了更多的信息，如PET/CT 和薄层CT的优势互补。随着工作的细致深入，也进入更深的知识层面，充分展示了各个学科手中的利器，体现了我们中心的水平。

 吴一龙：该病例涉及多学科合作，每个科室都贡献了各自的力量。从病例的整体诊治经过，大原则上基本满意。但也应该从中获取一些经验：首先，临床医生应该如何看待影像科室所发报告，对于一些和临床决策关系重要的片子，除了通过办公室里面的两套和PACS 联网的系统查看，我还会去放射科工作站通过高像素薄层图像系统甄别，从而获取第一手资料。所有影像学信息都要从临床需求发出，放射科处理后需再次回归临床，由临床医生综合判断后下结论。回到今天这个患者，如果我们能在拿到PET/CT资料时，不被报告所提示的炎性淋巴结干扰，准确判断右下气管旁淋巴结的性质，可能思路会产生改变，从而少走弯路;其次，要善于挑战习以为常的临床工作，不要永远跟着祖先的路子，我们要发现貌似单调重复的临床工作中哪些环节是不满意的，这些不满意有无可以改进的空间。在管理学上多次微小改进的累积称为持续性的改进或优化，而在医疗工作中，每一步的革新都为后续的很多个患者带来获益。比如刚才提到的关于肾上腺功能检查和围手术期处理，需思考能否用更个体化的策略取代大包围式的干预，这将会使前人在当时历史条件下制订的临床常规得到提高，否则我们将会永远抱着《黄帝内经》停滞不前。当然，这些改进要建立在严谨数据和循证医学的基础上。最后，关于这个病例的下一步处理，合理的治疗策略是先进行化疗，如果有机会后续可以考虑右上肺手术的介入。理由是该病例几个病灶的血管是丰富的，病理也提示分化极差，而且体现了小原发灶、大转移灶的特点，这种病例往往恶性程度高，转移发生早。检查过程已经耗费将近一个月，离Ⅳ期非小细胞肺癌的中位肿瘤进展时间已经不远，因此化疗应该放在第一位，同时也可在化疗过程中观察薄层CT 新发现的右上肺条片状影的变化。今天这个病例也告诉我们每一个病例都是独特的，应该将每一个患者的具体情况和证据相结合，从而制订合理的策略，这也是当一名合格医生的必经之路。

 本病例犹如一扑朔迷离的刑侦案，众多的疑点随着对线索的紧密追踪和多学科合作而环环相扣、抽丝剥茧，虽然走了一些弯路，但最终清晰呈现(图1‐4)。而我们希望看到这些诊断线索的进一步优化，使上面提到的CUP 规律逐步发生改变。

 随访：患者后续接受了培美曲塞联合顺铂4 疗程化疗，复查CT 右上肺病灶无变化，未发现其他器官的转移，目前随访6个月没有肿瘤进展证据。

 图1‐4 诊断线索

 来源：《内科疑难病例.肿瘤分册》

 作者：陈 东 卢震海

 参编：周韶璋 王俊 王俊 卢震海 张红雨

 页码：1-11

 出版：人民卫生出版社