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益生菌在儿童反复呼吸道感染中的应用 作者：王文建 来源： 中国实用儿科杂志 日期：2017-03-06   免疫功能低下和病原菌暴露是造成儿童反复呼吸道感染的主要原因，多采用免疫调节剂治疗。益生菌可以通过多种途径参与局部和全身的免疫调节，包括定植抵抗力、增强自然杀伤细胞的数量与活性、释放细胞因子、提高抗体应答等。资料显示，益生菌可以减少呼吸道感染患病次数，减轻症状的严重度，缩短病程，减少抗生素使用和缺席（日托/上学）的时间。作为减少儿童呼吸道感染切实可行的方法，益生菌治疗中合适的菌株、用量、使用频数和疗程仍须进一步研究。

 呼吸系统感染是儿童最常见的疾病，居儿科门诊就诊和住院病因的首位，包括上呼吸道感染(如普通感冒、急性中耳炎、扁桃体炎、鼻窦炎等)和下呼吸道感染(如支气管炎、肺炎等)。反复呼吸道感染指1年以内发生次数频繁、超出正常范围的上、下呼吸道感染[1]。反复的呼吸道感染是困扰家长和医师的常见问题，患儿需要经常就医，经常使用抗生素和住院治疗，甚至需要外科手术(如中耳炎)[2]。反复呼吸道感染不仅影响小儿生长发育，也使家长承受巨大的精神与经济负担。

 目前认为，机体免疫功能低下是造成反复呼吸道感染的主要原因，所以多主张采用免疫调节剂进行防治。免疫调节剂泛指调节、增强、兴奋和恢复机体免疫功能的药物，能增强淋巴细胞对抗原的免疫应答能力，提高机体内IgA、IgG水平，从而减少呼吸道感染的次数。目前临床应用的药物包括化学性免疫刺激剂(如匹多莫德、左旋咪唑)、生物制剂(如转移因子、胸腺肽)、细菌提取物(如卡介苗多糖、细菌溶解产物)等，临床疗效不一。随着微生态学的进展，研究发现，益生菌能通过调节机体免疫功能，改善个体健康状况;系统评价表明，益生菌可有效预防呼吸道感染，减少急性呼吸道感染患病次数，减轻感染症状的严重性并缩短病程[3-5]。

1 肠道菌群与免疫

 现代微生态学研究证实，肠道菌群对儿童重要的生理功能诸如免疫、代谢、营养等的发育成熟过程起着决定性的作用。肠道菌群是驱动出生后免疫系统发育成熟和诱导免疫反应平衡的基本(原始)因素。肠道相关淋巴组织(GALTs)是抗原递呈细胞的抗原递呈部位，其结构能够影响淋巴细胞的功能，包括引起炎症和诱导免疫耐受等，全身70%～80%的免疫细胞分布在GALTs中;研究发现，GALTs的生成和成熟，CD4+T细胞、调节性T细胞、Th1或Th2反应以及Th17 T 细胞的扩增都需要肠道菌群的参与[6]。

 肠道菌群对免疫系统的作用是多方面的，既可对固有免疫反应，又可对适应性免疫反应;既可对黏膜免疫系统，又可对全身免疫系统。肠道菌群通过调解下列通路而影响全身免疫系统：增加肠道外T细胞的数量、产生短链脂肪酸(SCFA)、增强口服耐受及控制炎症等[6]。研究证实，双歧杆菌能通过刺激免疫细胞分泌白介素(IL)-1和IL-6，促进B淋巴细胞的分化成熟，增强自然杀伤细胞(NK细胞)的杀伤功能和T淋巴细胞的增殖[7]。肠道菌群的作用可以归纳为：(1)促进出生后肠道黏膜免疫系统和全身免疫系统的发育成熟;(2)刺激肠道分泌sIgA;(3)参与口服免疫耐受的形成，包括对无害食物和肠道菌群的耐受;(4)均衡细胞因子合成和释放而调节肠道免疫炎性反应，并且通过抑制肠道黏膜过度生成炎症因子，降低系统全身性免疫应答反应[8]。

 肠道菌群具有防御感染与增强肠道屏障功能， 对外来致病菌及条件致病菌的入侵具有较强的生物拮抗作用; 肠道细菌的代谢产物如SCFA可影响白细胞向炎症迁移和破坏病原微生物的能力， 这种作用通过细胞因子、 花生酸类和细胞趋化因子的生成来实现[9]。肠道菌群也参与肠道外组织的抗感染过程，目前研究较多的是肠道菌群在肺部感染中的免疫作用。肺组织对外来感染的早期固有免疫是肠道菌群通过NOD样受体(NLRs)进行系统调节的，肠道菌群还通过调节肺树突状细胞控制IgA的生成[10-11]。最新的研究证实， 肠道菌群缺失的小鼠对肺部肺炎克雷伯杆菌的清除能力有明显缺陷， 同时伴有IL-6和肿瘤坏死因子- (TNF- )等炎症因子减少， 提示肠道细菌对于肠道外其他器官黏膜的抗菌功能有影响[10，12] ; 肠道菌群还能增强宿主对肺炎球菌、 金黄色葡萄球菌肺炎的抵抗力[13-14]。肠道菌群对呼吸道的作用不仅是能调节肺部的抗菌免疫力，还能促进肺部的抗病毒防御功能： 动物模型发现， 无菌小鼠或抗生素处理的小鼠其抗流感病毒的先天性和获得性免疫反应显著下降，肠道共生菌能够通过刺激炎性小体和诱导先天性免疫分子来提高机体的抗病毒免疫反应[15]; 流感病毒感染肠道菌群通过上调Toll样受体7(TLRs7)信号通路激活炎性小体而发挥呼吸道黏膜抗病毒免疫[16]; 肠道菌群还参与调节肺部TH17介导的抗真菌免疫[17]。

2 益生菌防治呼吸道感染的机制

 益生菌是指一定数量的、能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物。和肠道菌群一样，益生菌不仅在胃肠道发挥免疫作用，还可以影响全身免疫系统，此作用是由益生菌的促进黏膜免疫系统发育成熟和对黏膜免疫系统的调节作用介导的。黏膜免疫系统是指广泛分布于胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道黏膜下及一些外分泌腺体处的淋巴组织， 是发挥局部免疫功能的主要场所， 其中肠道是体内最大的免疫器官。各个部位的黏膜免疫不是孤立的， 而是存在相互紧密联系的关系，肠道黏膜免疫系统中激活的T细胞和B细胞，能够到达多个黏膜相关淋巴组织(包括肠道、 呼吸道、 生殖道等)， 发挥针对同一抗原的免疫反应，这种情况称为共同黏膜免疫系统; 这构成了口服肠道益生菌能够对呼吸道黏膜免疫发挥作用的基础。

 Yoda等[18]发现，给予无活性乳酸杆菌的肥胖鼠肺内，细胞因子和其他免疫分子mRNA表达显著增加，表明摄入乳酸杆菌可以促进肺部免疫，从而抵抗肺部的感染。Khailova等[19]利用败血症模型鼠证实鼠李糖乳杆菌(LGG)和长双歧杆菌可以减轻全身败血症感染时肺部的炎性细胞浸润，并减少IL-6、TNF- 的表达。喂食乳杆菌可以减少小鼠鼻腔的病毒滴度，同时伴有NK细胞活性、 -干扰素(IFN- )及TNF- 浓度增加[20];给小鼠喂食加氏乳杆菌SBT2055可以诱导鼠体内抗病毒基因Mx1、Oas1a的表达，通过抑制病毒复制对抗呼吸道流感病毒感染[21]。摄入益生菌还可减少呼吸机相关肺炎的发生率，减少健康儿童和住院儿童的呼吸道感染，缩短感冒的病程[22]。益生菌预防呼吸道感染的作用机制可归纳为以下几方面：增强正常情况下细胞的吞噬能力，抑制过敏时的吞噬功能，增加抗原特异性的IgG和IgA抗体，抑制炎症时单核细胞的增殖，减少肺部病原菌负荷并阻止组织病原菌扩散至血液，增加肺泡液中的INF- 、IL-6、IL-4、TNF- 和IL-10 浓度、增强NK细胞的活性[6]。不同种属的益生菌对机体免疫具有不同的作用，因而产生效果也有一定差异[5]。

3 益生菌在儿童呼吸道感染临床应用

 Garaiova等[23]在一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验中给予3～6岁幼儿口服益生菌(包括嗜酸乳杆菌、双歧杆菌和乳杆菌)联合维生素C 6个月，结果发现，干预组上呼吸道感染发病率和呼吸道症状持续天数均明显减少，因病缺席的发生率下降;因病使用抗生素、止痛剂和止咳药、喷鼻剂等也少于安慰剂组。另一项包括1783名小学生的研究观察了短乳杆菌KB290对冬季流感的预防作用，干预组每天口服含有益生菌的饮品8周，与对照组比较，流感发生率明显降低，这种结果在没有接种疫苗的儿童尤为明显[24]。

 一项关于乳杆菌、双歧杆菌用于健康儿童和成人急性呼吸道感染疗效的荟萃分析，选取2012年6月前发表的20篇随机对照研究(RCT)，Meta分析显示，益生菌干预组可明显缩短急性呼吸道感染的病程、缩短疾病发作时间，及更少的日托、上学和工作缺席时间[4]。另一项针对LGG的荟萃分析纳入4个RCT，共涉及1805 名儿童，结果表明，LGG干预可减少中耳炎和上呼吸道感染的发生率，减少感染后抗生素的使用，分层分析提示，1岁以上儿童所有呼吸道的感染均有减少[25]。最新的系统评价纳入了23项RCT，涉及从新生儿到18岁的儿童6269名，分析结果显示，益生菌干预组呼吸道感染发作次数明显降低，呼吸道感染持续时间缩短，日托或缺课数量减少，但是感染发作的病程与对照组没有差别，作者认为，使用益生菌减少呼吸道感染是切实可行的[26]。

 Nigro等[27]回顾性研究了167例3～7岁反复呼吸道感染儿童应用克鲁维酵母菌FM B0399的疗效，结果显示，与使用细菌提取物比较，益生菌组显著减少需要使用抗生素的感染发作频次，特别的是益生菌组有49.3%的患儿观察期间没有感染发作，即便有感染发作也不超过2次，而对照组超过2次发作的高达51%。季伟等[28]进行了一项大样本、多中心、随机对照临床试验，评价酪酸梭菌588对6个月至3岁的反复呼吸道感染患儿的预防效果，口服酪酸梭菌588或匹多莫德2个月，观察4个月， 结果显示， 与空白对照组比较， 酪酸梭菌588或匹多莫德均能够有效减少呼吸道感染的发生次数， 缩短发热、 咳嗽和喘息的持续时间， 降低抗生素的使用率和使用时间，并且酪酸梭菌588在一些方面优于匹多莫德，与国外研究结果相近。

 临床上使用益生菌防治呼吸道感染已得到了很多临床研究的支持。由于益生菌服用的菌株种类、剂量和疗程都会影响临床应用的效果，同一菌株在不同的年龄阶段产生作用也会有不同，因而益生菌防治反复呼吸道感染仍值得进一步研究。