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 孤独症谱系障碍（ASD）是一种严重的发育障碍性疾病，至今以康复教育治疗为主。近年来研究发现，ASD儿童常伴有胃肠道症状，可能与菌群失衡和微生物-肠-脑轴有关。动物实验和临床观察表明，肠道菌群失衡可以导致ASD肠上皮细胞损害、黏膜免疫和神经递质等发生改变，出现一系列胃肠道症状和异常行为，而用益生菌治疗ASD既可缓解其胃肠道症状，也可改善部分行为问题。虽然尚需要更严谨的临床和基础实验对益生菌治疗ASD的疗效、机制等展开研究，但可以认为，益生菌在治疗ASD上有值得期待的潜在作用。

 孤独症谱系障碍(autism spectrum disorders，ASD)是一组以社会交往障碍、言语和非言语交流障碍、狭隘兴趣和刻板的重复行为为特征的神经发育障碍性疾病。其临床表现复杂，除社会交往障碍和狭隘兴趣及刻板重复是其核心症状外，还可伴有感觉异常、焦虑、胃肠功能异常。迄今为止，ASD病因不清，主要依靠教育康复训练为主的治疗措施。但无论是对ASD的核心症状或是共患病表现，训练治疗存在较大的局限性，科学家和医务工作者一直致力于寻找有效的药物治疗。

 益生菌(probiotics)是指工业化生产的适量服用对宿主健康产生有益作用的活的微生物[1]。其所含的活的微生物大部分是人体肠道菌群的一部分，可以与人体共生。益生菌已经广泛用于肠道疾病和非肠道疾病，甚至非疾病状态预防疾病。尽管其疗效存在争议，特别是在非肠道疾病的应用上，如特应性皮炎、泌尿道感染等，但最近ASD与肠道菌群关系研究中的发现为益生菌非肠道疾病的应用增加了依据。

1 ASD的胃肠道症状与微生物-肠-脑轴（microbiota-gut-brain axis，MGBA）的关系

 一项多中心研究对14 000多例ASD患者的研究表明，ASD患者中，炎症性肠病(IBD)及其他胃肠道功能疾患表现者较多[2];Wang等[3]在美国调查589例ASD患儿的家庭，以ASD患儿为研究组，其未患ASD的兄弟姐妹作对照组，结果发现，家长报告的ASD组胃肠道症状发生率为42%，对照组为12%;其中最常见表现是便秘(20%)和慢性腹泻(19%)。由于胃肠道异常表现在ASD中较为常见，近年被认为胃肠道功能异常是ASD的共患病，把这类患者归为ASD的一种亚型。研究者们还发现，典型的ASD比不典型的ASD患者胃肠道症状多[3];有胃肠道症状的行为异常更明显，表现更严重[4]，如果胃肠道症状不予治疗，ASD的行为问题可以从注意力不集中、易怒到自伤[5]。这些发现提示，ASD与肠脑相互作用有关，至少与ASD中有胃肠症状的亚型有关。事实上，人们早已认识到，各种原因导致胃肠道病理变化时，机体可以出现行为问题，而当人有紧张焦虑等情绪问题时，机体也能产生一系列胃肠道表现。人体胃肠道与中枢神经系统在不同层面的联系和信息双向交流体系被称为肠脑轴，目前认为，介导肠脑发挥双向作用的很有可能就是肠道菌群，所以又被称为MGBA。关于ASD病因的探索虽然在遗传方面有较多发现，但是，仅15%的ASD患者存在基因异常，而异常基因又没有一致性，所以单用遗传因素不能充分解释快速增加的ASD发病率，因此，遗传因素以外的ASD致病因素如MGBA失调、免疫调节异常、神经递质或信号传递异常以及环境危险因素等在ASD的发病机制中的作用受到越来越多的关注[6-8]，而这样一些机制的研究都牵涉到一个回避不了的因素，就是肠道菌群。

2 ASD肠道菌群的改变及导致的免疫调节和神经递质变化

 Finegold等[9]十多年前就发现ASD患者大便中梭状菌属比正常对照组高10倍，而且梭状菌属呈多样性，其中有9种梭状菌为ASD患者所独有;Sandler等[10]用万古霉素治疗ASD患儿艰难梭菌导致的慢性腹泻时发现，治疗期间，ASD患儿的行为和社交评分明显改善。

 后续的研究又发现，ASD患儿肠道拟杆菌高，厚壁菌门菌低[11]，有胃肠道症状的ASD患者瘤胃球菌属、产碱菌科、萨特菌属的细菌含量高[12-14]，有的菌种菌株仅在有胃肠道症状的ASD中存在。尽管并未发现ASD患者菌属菌株异常有明显的一致性，但是说明ASD患者肠道菌群与正常人群不同，即使都是ASD患者，有胃肠道症状与无胃肠道症状的ASD也存在肠道菌群结构和多样性的差异，抗生素治疗的有效性也反映了肠道菌群在ASD病理生理过程中发挥了作用。

 胃肠道的重要作用之一是通过屏障机制调节环境与宿主之间的大分子运输的能力，并与肠道相关淋巴组织和神经内分泌网络一起，通过细胞间紧密连接控制大分子运输，保证机体健康。ASD动物模型和ASD患者的肠道基底膜IgG和补体C1q沉着[15]，肠黏膜渗透性增加[16]，维持肠黏膜细胞紧密连接的黏蛋白减少[17]，提示免疫炎性反应影响了ASD肠黏膜屏障的完整性，致使黏膜屏障功能受到损害，肠黏膜屏障功能损害使肠道细菌代谢产物、细胞因子和趋化因子等进入血液循环，再诱发免疫反应，影响神经信号传递，或直接与周围神经系统相互作用，或通过血脑屏障影响大脑和行为[15]，肠道菌群在代谢过程中产生5-羟色胺(5-HT)、褪黑激素、乙酰胆碱、儿茶酚胺、 -氨基丁酸和组氨等神经递质[18]、短链脂肪酸(SCFAs)等脂肪代谢产物和氨基酸代谢产物[19]，如果肠道菌群异常，其代谢产物的种类、量也可发生异常，通过肠嗜铬细胞、 上皮细胞等表面的受体， 激活周围神经系统的传入神经末梢， 异常信号经迷走神经上行传入中枢神经系统， 引发机体异常行为。有研究发现， ASD患儿血液中5-HT浓度增高， 中枢神经系统5-HT水平降低[20]; 而且高5-HT的ASD患儿可能存在5-HT转运体基因(SERT)突变，有SERT基因突变的动物模型可与ASD患者一样出现便秘和细菌过度生长[21]。5-HT是肠道内关键的信号分子， 80%～95%的5-HT受体存在于肠道中，在肠黏膜内充当促炎性反应调节器的角色。ASD患者肠内5-HT系统异常可能是导致ASD患者胃肠道问题的重要因素。在ASD的病理改变中发现大脑有炎症改变[22]， 特别是小神经胶质细胞的活化，ASD患儿中有一部分发现有抗脑蛋白的自身抗体，而这些自身抗体与过敏症状高度相关[23]。

3 益生菌可改善肠道微生态失衡，缓解ASD部分症状和行为

 由于益生菌可以维持或恢复肠道菌群的平衡和多样性，具有促进黏蛋白表达[24]、减少细菌过度生长、调节神经递质5-HT、平衡免疫功能抗过敏、合成抗氧化物稳定肠黏膜屏障等作用[25]，以及最近用益生菌治疗患慢性疲劳综合征患者的情绪和心理问题的有效性[26]，让人们看到用益生菌治疗ASD的希望。不少研究者将益生菌引入到ASD综合治疗措施中，企图通过改变肠道菌群来改善ASD胃肠道症状及相关的行为问题。2013年Hsiao等[27]用母亲免疫活化(maternal immune activation，MIA)子代小鼠模型研究发现，有人类ASD特征表现的小鼠胃肠屏障功能有缺陷，并且肠道菌群发生改变，当用脆弱类杆菌治疗后，肠道通透性降低，改变的肠道菌群结构恢复，同时ASD相关的社交、刻板和焦虑症状、感知行为异常得到改善，使研究者们对益生菌治疗ASD更加充满信心。Adams等[4]对相同年龄的58例ASD和39名健康儿童大便中肠道菌群和肠道状态进行比较发现差异，并在给ASD患儿服用益生菌后发现ASD患儿的SCFAs水平降低。Ka?u?na-Czaplińska等[28]给ASD患儿服用嗜酸乳杆菌2个月后发现，其代谢产物水平发生变化，执行命令能力和专心程度提高;Parracho等[11]用植物乳杆菌和安慰剂治疗ASD，结果发现，植物乳杆菌治疗的ASD行为改善明显。Tomova等[29]用双歧杆菌、乳酸菌和链球菌联合制剂给予ASD患儿，结果使ASD的肠道菌群恢复正常。Anthony等[30]用益生菌治疗ASD后发现，其炎症指标血清髓过氧化物酶的浓度降低。另外有一些特殊食物治疗，如无麸质/无酪蛋白(gluten-free/casein-free，GF/CF)食物[31]、抗生素治疗能改善ASD个案和动物模型的行为问题，被认为与肠道菌群有关。益生菌单一制剂或混合制剂治疗后，ASD胃肠道症状的缓解以及行为评分的改变，也为粪菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)在ASD中的实施打下了理论基础，FMT是近年来神经精神疾患治疗发展的一个重要领域，但目前尚无ASD患者用FMT治疗的报道。

 ASD与肠道菌群关系的证实和益生菌使用的部分疗效，无疑为医生处理ASD时增加了一种可以选择的新手段。有文献显示，在美国，有1/5的医生支持ASD儿童使用益生菌，有2/3的医生在家长给ASD儿童使用益生菌时采取接受态度[32]。但是对于益生菌缓解核心症状存有争议[33]。说明益生菌治疗ASD的研究还需要更多的、设计更严格的临床试验支持，根据益生菌的菌株特异性选择菌株，治疗后进行评估，建立更好的不同类型ASD的对照研究，了解益生菌对改善ASD患儿行为问题的效果。相信进一步的深入研究必将为益生菌治疗ASD找到更多的循证医学证据。