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放射性颌骨骨髓炎研究进展
发布时间：2017-03-23 09:05 类别：医学前沿资讯 标签：研究进展 骨髓炎 来源：未知
放射性颌骨骨髓炎是口腔颌面-头颈恶性肿瘤放射治疗后最严重的并发症之一，主要表现为口腔颌面部软组织的纤维化、张口受限、颌骨坏死、死骨暴露、瘘管形成，伴有剧烈疼痛和恶臭，严重影响患者生存质量。虽然国内外学者对放射性颌骨骨髓炎的研究有了一定的进展，但目前在很多方面尚存争议。现就放射性颌骨骨髓炎的定义、影响发病的因素、病理生理、临床治疗等方面内容做一综述。
放射性颌骨骨髓炎的形成可能与组织胺的释放有关，也有人认为是射线、创伤与感染共同作用造成的结果。现今被大多数学者所认可的是Marx在1983年提出的理论：颌骨在放射治疗后，处于 低氧、低血管结构、低细胞 的 三低 状态，容易发生无菌性坏死。对于放射性颌骨骨髓炎的定义，不少学者都提出了自己的观点。 Beumer等将其定义为 受到过射线照射的颌骨骨面暴露于皮肤或黏膜下超过2个月，且无肿瘤存在 。Marx则定义为 大于1cm的受到过射线照射的颌骨骨面，暴露超过6个月，且无任何证据表明其存在愈合的可能 。最广泛使用的定义则是由Harris提出的 射线照射的颌骨失去活性，暴露于原本覆盖于其上的皮肤或黏膜下方，持续超过3个月且没有愈合，局部无肿瘤形成 。 尽管这一说法被大多数人所接受，但其仍旧无法明确地定义为放射性颌骨骨髓炎。第一，是因为它没有说明颌骨在射线下照射的时间;第二，是因为它对于颌骨 失去活性 的定义不够清晰，对于失活骨与有活力骨的界限划分并不清楚，而要清楚地将它们区分开，还需要更多影像学和组织学方面的证据支持。 2影响因素 放射性颌骨骨髓炎一般多发生在下颌骨，其次为上颌骨和头颈部其他骨。依据不同数据，下颌骨的发生率为5%～22%，最好发生的部位为下颌骨体部(前磨牙、磨牙及磨牙后区)，平均在放射治疗完成后22～47个月内发病。影响发病的因素有很多，各文献数值有较大差异，有的文献甚至报导下颌骨的放射性骨髓炎发生率高达40%。 放射性颌骨骨髓炎在照射剂量小于60Gy时很少发生，但采用近距离照射时发生率会增加。近年来，较多的数据证明放射性颌骨骨髓炎的发生率逐年降低，如今已低于5%，这可能与调强适行放射治疗(IMRT)和三维适形放射治疗(3DCRT)技术的推广及放疗前预防水平的提高有关。 影响放射性颌骨骨髓炎发生的因素有很多，比如：肿瘤的大小和位置、放射剂量、下颌骨切除术的术式、创伤、拔牙、感染、免疫缺陷、营养不良等。部分口腔癌患者通常还伴有其他严重疾病，并且有长期吸烟、酗酒史，外加营养不良和其他的高风险因素，导致这些患者发生放射性骨骨髓炎的概率要高于其他放疗患者。 放疗后的牙体疾病与牙槽外科手术特别是拔牙，已被确认是导致放射性颌骨骨髓炎的重要原因。据统计，拔牙后导致放射性颌骨骨髓炎的概率约为5%左右;并且无牙患者的发生率是牙列正常患者的3倍，这主要是因为拔牙会造成创伤，并且无牙患者通常牙列缺失原因是牙周病，而牙周病会造成感染。 另外，对于牙根超过下颌舌骨肌线的下颌后牙，采用传统方式拔牙后引起放射性颌骨骨髓炎的概率相对较高，而采用微创拔牙的方法可以降低放射性颌骨骨髓炎的发生率。 3病理生理 早期临床研究认为，导致放射性颌骨骨髓炎的决定性因素主要是较高的照射剂量、局部损伤以及感染。此外，研究还显示：放射性颌骨骨髓炎发生后，组织中存在微生物，局部小动脉壁增厚，骨细胞与成骨细胞减少，有炎性细胞浸润等现象。基于上述研究结果诞生了早年的血管栓塞学说，即 血管壁增厚导致了局部血供锐减，引起局部营养障碍，最终形成骨坏死 。 这一学说在Meyer提出了 放射、创伤、感染 理论后被更多的人所接受。Meyer认为，损伤提供了口腔微生物侵入放疗后颌骨的途径。他的这一理论成为当时抗微生物治疗放射性颌骨坏死的理论基础，并持续了十数年之久。Marx在对Meyer的理论进行深入研究后提出了 低氧、低血管结构、低细胞 的 三低 学说，从而在放射性颌骨骨髓炎的病理研究领域打开了一扇新的大门。他发现，在其研究病例中，有35%的患者在形成放射性颌骨骨髓炎前并未受过损伤，且局部微生物的分布情况与一般的骨髓炎完全不同。 一般的骨髓炎基本是葡萄球菌感染，而放射性颌骨骨髓炎的病例中，骨面存在大量的不同细菌污染物。他还发现，受到射线影响的组织相较于未经受照射的组织有更多的缺氧现象。因此，Marx认为放射性颌骨骨髓炎并不是一种原发性的感染，而是因为射线导致细胞损伤，造成组织的新陈代谢平衡水平大幅下降，经过一系列复杂的机制，引起了骨坏死。细菌则在发病的途径当中，仅仅是一种污染物，并非直接原因;而创伤也不能作为坏死的始动因素。 总的来说，Marx认为发病过程是：(1)组织受到射线照射;(2)组织进入 三低 状态;(3)持续的缺氧造成组织坏死崩解，形成难以自愈的创口。然而，近年来这一理论受到了Delanian等提出的新理论的挑战。该理论把放射性颌骨骨髓炎认为是一种放疗诱导的纤维萎缩或纤维化疾病，放射区的肌成纤维细胞自由化并被激活，从而使组织发生萎缩并形成纤维化。 4临床治疗 放射性颌骨骨髓炎的治疗一直是临床上需要迫切解决的问题。目前治疗方法大体上分为非手术治疗(保守治疗)与手术治疗2类。 4.1非手术治疗(保守治疗) 主要包括药物治疗和高压氧舱疗法(hyperbaricoxygenation，HBO)。 4.1.1药物治疗 由于放射性颌骨骨髓炎通常伴有感染，因而有人主张采用青霉素或四环素类药物进行抗菌治疗，并在治疗前进行药敏实验。然而单纯的抗生素治疗收效甚微，并且耽误病情，因此目前药物治疗通常作为其他治疗的辅助治疗手段。Delanian等根据放疗诱导纤维萎缩的理论，认为在拔牙前使用己酮可可碱与维生素E可以协同作用，抵抗组织的纤维化。考虑到抗生素的特异性，Pautke等则尝试用四环素对感染颌骨进行标记，通过四环素标记区分死骨与正常骨质，从而确定手术切除范围。 4.1.2高压氧舱疗法(hyperbaricoxygenation，HBO) 目前，放射性颌骨骨髓炎的非手术治疗以HBO为主。根据Marx的理论其对放射性颌骨骨髓炎发病机制的阐述，组织缺氧在发病过程中占据了很重要的位置。Muhonen等的实验证明，HBO可以加速放射治疗后家兔的颌骨骨质与血管再生，并且在一段时间过后能够愈合。而Shaw等则报道HBO能够调节患处的血小板与炎症相关蛋白的释放，从而起到促进血管愈合和抗炎的作用。 Marx通过临床实验比较了HBO与手术治疗的疗效，发现只有15%的患者在接受了单纯的HBO后能够痊愈，而14%的患者在接受了口内入路的牙槽骨死骨切除术并辅以HBO能够痊愈，另外70%患者必须行下颌骨的大部分切除术后，辅以HBO治疗才能痊愈。Marx根据自己的研究，提出了HBO的具体步骤，被后人称为 Marx治疗方案 。 尽管现在的HBO治疗基本依据 Marx治疗方案 ，但仍有部分研究表明这一治疗方案或许并不是最佳的选择。由于单纯HBO2疗法一共只有15%左右的治愈率，而辅以外科手术的HBO疗法的高成功率中，很难证明HBO治疗为此做出了多大的贡献。另外，HBO治疗后，软组织创口可能出现裂开的情况，甚至感染。而且由于HBO治疗耗时过长，也会延误外科治疗，导致错过了治疗的最佳时机。 Nolen等研究证明，HBO治疗后进行外科治疗和直接进行外科治疗的结果差异无统计学意义，并且HBO治疗组的术后感染概率远高于对照组。因此，对于是否要采用HBO治疗，或许应该根据更多方面的考虑来判断。Batinjan等则采用臭氧对1例放射性颌骨骨髓炎高风险的患者进行预防与治疗，发现臭氧能够促进骨的新陈代谢，从而促进其愈合。这或许能成为针对放射治疗后颌骨低氧情况的一种新的治疗方式。 4.2手术治疗 外科手术治疗在放射性颌骨骨髓炎的治疗中占据着重要的地位。由于其具有较高的成功率与较好的疗效，已经被广泛地运用于临床。外科手术治疗通常是颌骨的部分或全部切除，从而彻底去除死骨，并去除已病变的软组织，达到根治的目的。若切除范围较大的手术，需配合缺损修复重建，包括自体游离骨移植、皮瓣或骨皮瓣修复等。临床数据表明，将无血管化的骨移植于病损区，移植骨存活率较低，特别是对于放射性颌骨骨髓炎的病变区域，通常无法存活，且并发症的发生概率高达80%。 相对于无血管化的骨移植，采用血管化能力良好的组织瓣移植，修复效果更为可靠，功能及外形恢复更好。血管化良好并且没有受到放射线污染的组织瓣，将在修复后为切除部位提供良好的血供，加快愈合，并能提高剩余骨组织的存活率，从而使剩余正常骨组织不会因放射性颌骨骨髓炎导致其坏死。因此，缺损的修复重建要求移植瓣能提供良好的血供，保证移植区域的血管化。已有临床证据表明，使用带蒂皮瓣修复效果不佳，通常无法为缺损区域提供足够的血供。 游离骨结合小血管吻合重建或许是放射性颌骨骨髓炎术后缺损修复重建最有效的方法，术者可以从患者身上多处选择皮瓣，如髂嵴、肩胛骨、前臂桡骨、腓骨等。使用血管化的游离骨的主要原因是因为该修复手段能够提供足够大的依靠自身所带血管供血的骨，并且如果需要的话，可以将与骨相连的肌肉与皮肤一并移植至缺损处行修复重建，亦称为骨肌皮瓣。 目前，临床上最广泛使用的是游离腓骨瓣。Moubayed等对1353例下颌骨缺损患者的修复重建进行了统计，其中982例使用腓骨瓣，201例使用前臂瓣，113例使用髂骨瓣，50例使用肩胛骨瓣，7例使用肋骨前锯肌瓣。对于外科手术切除下颌骨术后的缺损，游离腓骨瓣可以提供较好的整复效果与功能恢复。游离腓骨瓣是下颌骨缺损修复的金标准，尤其是在病损侵犯了下颌弓前部的时候。 游离腓骨瓣的优点包括：可以提供足够长度的骨，可以在行切除术的同时切取腓骨等。临床上可以截取的游离腓骨瓣长度长达25cm，几乎可以满足一切下颌骨缺损的长度要求。此外，游离腓骨瓣非常适合两组人员同时进行死骨切除与皮瓣取材的手术。尽管腓骨的直径或许无法满足临床上的后期种植修复，但双层腓骨瓣则可以很好地解决这一问题。然而，游离腓骨瓣仍然无法满足所有患者的要求。部分下肢曾受过损伤或下肢即将行外科手术治疗的患者，或是下肢外周血管疾病的患者不宜截取游离腓骨瓣。同时，较大面积的缺损合并软组织缺损，即使用双皮岛的腓骨皮瓣也难以修复。因此，对于此类患者，肩胛骨或髂骨游离瓣或许是合适的选择。 5小结 放射性颌骨骨髓炎的形成机制较为复杂，目前尚缺乏标准治疗方案。对于死骨局限且软组织条件较好的病例可采用较为保守的手术方式进行治疗;而对于死骨范围较大、周围组织炎症明显的病例，应采用积极的手术治疗，扩大切除术可提高放射性领骨骨髓炎的治愈率，同期血管化组织瓣移植能有效修复颌面部缺损畸形，提高患者生存质量。 来源：中国实用口腔科杂志2016年6月第9卷第6期
放射性颌骨骨髓炎的形成可能与组织胺的释放有关，也有人认为是射线、创伤与感染共同作用造成的结果。现今被大多数学者所认可的是Marx在1983年提出的理论：颌骨在放射治疗后，处于 低氧、低血管结构、低细胞 的 三低 状态，容易发生无菌性坏死。对于放射性颌骨骨髓炎的定义，不少学者都提出了自己的观点。 Beumer等将其定义为 受到过射线照射的颌骨骨面暴露于皮肤或黏膜下超过2个月，且无肿瘤存在 。Marx则定义为 大于1cm的受到过射线照射的颌骨骨面，暴露超过6个月，且无任何证据表明其存在愈合的可能 。最广泛使用的定义则是由Harris提出的 射线照射的颌骨失去活性，暴露于原本覆盖于其上的皮肤或黏膜下方，持续超过3个月且没有愈合，局部无肿瘤形成 。 尽管这一说法被大多数人所接受，但其仍旧无法明确地定义为放射性颌骨骨髓炎。第一，是因为它没有说明颌骨在射线下照射的时间;第二，是因为它对于颌骨 失去活性 的定义不够清晰，对于失活骨与有活力骨的界限划分并不清楚，而要清楚地将它们区分开，还需要更多影像学和组织学方面的证据支持。 2影响因素 放射性颌骨骨髓炎一般多发生在下颌骨，其次为上颌骨和头颈部其他骨。依据不同数据，下颌骨的发生率为5%～22%，最好发生的部位为下颌骨体部(前磨牙、磨牙及磨牙后区)，平均在放射治疗完成后22～47个月内发病。影响发病的因素有很多，各文献数值有较大差异，有的文献甚至报导下颌骨的放射性骨髓炎发生率高达40%。 放射性颌骨骨髓炎在照射剂量小于60Gy时很少发生，但采用近距离照射时发生率会增加。近年来，较多的数据证明放射性颌骨骨髓炎的发生率逐年降低，如今已低于5%，这可能与调强适行放射治疗(IMRT)和三维适形放射治疗(3DCRT)技术的推广及放疗前预防水平的提高有关。 影响放射性颌骨骨髓炎发生的因素有很多，比如：肿瘤的大小和位置、放射剂量、下颌骨切除术的术式、创伤、拔牙、感染、免疫缺陷、营养不良等。部分口腔癌患者通常还伴有其他严重疾病，并且有长期吸烟、酗酒史，外加营养不良和其他的高风险因素，导致这些患者发生放射性骨骨髓炎的概率要高于其他放疗患者。 放疗后的牙体疾病与牙槽外科手术特别是拔牙，已被确认是导致放射性颌骨骨髓炎的重要原因。据统计，拔牙后导致放射性颌骨骨髓炎的概率约为5%左右;并且无牙患者的发生率是牙列正常患者的3倍，这主要是因为拔牙会造成创伤，并且无牙患者通常牙列缺失原因是牙周病，而牙周病会造成感染。 另外，对于牙根超过下颌舌骨肌线的下颌后牙，采用传统方式拔牙后引起放射性颌骨骨髓炎的概率相对较高，而采用微创拔牙的方法可以降低放射性颌骨骨髓炎的发生率。 3病理生理 早期临床研究认为，导致放射性颌骨骨髓炎的决定性因素主要是较高的照射剂量、局部损伤以及感染。此外，研究还显示：放射性颌骨骨髓炎发生后，组织中存在微生物，局部小动脉壁增厚，骨细胞与成骨细胞减少，有炎性细胞浸润等现象。基于上述研究结果诞生了早年的血管栓塞学说，即 血管壁增厚导致了局部血供锐减，引起局部营养障碍，最终形成骨坏死 。 这一学说在Meyer提出了 放射、创伤、感染 理论后被更多的人所接受。Meyer认为，损伤提供了口腔微生物侵入放疗后颌骨的途径。他的这一理论成为当时抗微生物治疗放射性颌骨坏死的理论基础，并持续了十数年之久。Marx在对Meyer的理论进行深入研究后提出了 低氧、低血管结构、低细胞 的 三低 学说，从而在放射性颌骨骨髓炎的病理研究领域打开了一扇新的大门。他发现，在其研究病例中，有35%的患者在形成放射性颌骨骨髓炎前并未受过损伤，且局部微生物的分布情况与一般的骨髓炎完全不同。 一般的骨髓炎基本是葡萄球菌感染，而放射性颌骨骨髓炎的病例中，骨面存在大量的不同细菌污染物。他还发现，受到射线影响的组织相较于未经受照射的组织有更多的缺氧现象。因此，Marx认为放射性颌骨骨髓炎并不是一种原发性的感染，而是因为射线导致细胞损伤，造成组织的新陈代谢平衡水平大幅下降，经过一系列复杂的机制，引起了骨坏死。细菌则在发病的途径当中，仅仅是一种污染物，并非直接原因;而创伤也不能作为坏死的始动因素。 总的来说，Marx认为发病过程是：(1)组织受到射线照射;(2)组织进入 三低 状态;(3)持续的缺氧造成组织坏死崩解，形成难以自愈的创口。然而，近年来这一理论受到了Delanian等提出的新理论的挑战。该理论把放射性颌骨骨髓炎认为是一种放疗诱导的纤维萎缩或纤维化疾病，放射区的肌成纤维细胞自由化并被激活，从而使组织发生萎缩并形成纤维化。 4临床治疗 放射性颌骨骨髓炎的治疗一直是临床上需要迫切解决的问题。目前治疗方法大体上分为非手术治疗(保守治疗)与手术治疗2类。 4.1非手术治疗(保守治疗) 主要包括药物治疗和高压氧舱疗法(hyperbaricoxygenation，HBO)。 4.1.1药物治疗 由于放射性颌骨骨髓炎通常伴有感染，因而有人主张采用青霉素或四环素类药物进行抗菌治疗，并在治疗前进行药敏实验。然而单纯的抗生素治疗收效甚微，并且耽误病情，因此目前药物治疗通常作为其他治疗的辅助治疗手段。Delanian等根据放疗诱导纤维萎缩的理论，认为在拔牙前使用己酮可可碱与维生素E可以协同作用，抵抗组织的纤维化。考虑到抗生素的特异性，Pautke等则尝试用四环素对感染颌骨进行标记，通过四环素标记区分死骨与正常骨质，从而确定手术切除范围。 4.1.2高压氧舱疗法(hyperbaricoxygenation，HBO) 目前，放射性颌骨骨髓炎的非手术治疗以HBO为主。根据Marx的理论其对放射性颌骨骨髓炎发病机制的阐述，组织缺氧在发病过程中占据了很重要的位置。Muhonen等的实验证明，HBO可以加速放射治疗后家兔的颌骨骨质与血管再生，并且在一段时间过后能够愈合。而Shaw等则报道HBO能够调节患处的血小板与炎症相关蛋白的释放，从而起到促进血管愈合和抗炎的作用。 Marx通过临床实验比较了HBO与手术治疗的疗效，发现只有15%的患者在接受了单纯的HBO后能够痊愈，而14%的患者在接受了口内入路的牙槽骨死骨切除术并辅以HBO能够痊愈，另外70%患者必须行下颌骨的大部分切除术后，辅以HBO治疗才能痊愈。Marx根据自己的研究，提出了HBO的具体步骤，被后人称为 Marx治疗方案 。 尽管现在的HBO治疗基本依据 Marx治疗方案 ，但仍有部分研究表明这一治疗方案或许并不是最佳的选择。由于单纯HBO2疗法一共只有15%左右的治愈率，而辅以外科手术的HBO疗法的高成功率中，很难证明HBO治疗为此做出了多大的贡献。另外，HBO治疗后，软组织创口可能出现裂开的情况，甚至感染。而且由于HBO治疗耗时过长，也会延误外科治疗，导致错过了治疗的最佳时机。 Nolen等研究证明，HBO治疗后进行外科治疗和直接进行外科治疗的结果差异无统计学意义，并且HBO治疗组的术后感染概率远高于对照组。因此，对于是否要采用HBO治疗，或许应该根据更多方面的考虑来判断。Batinjan等则采用臭氧对1例放射性颌骨骨髓炎高风险的患者进行预防与治疗，发现臭氧能够促进骨的新陈代谢，从而促进其愈合。这或许能成为针对放射治疗后颌骨低氧情况的一种新的治疗方式。 4.2手术治疗 外科手术治疗在放射性颌骨骨髓炎的治疗中占据着重要的地位。由于其具有较高的成功率与较好的疗效，已经被广泛地运用于临床。外科手术治疗通常是颌骨的部分或全部切除，从而彻底去除死骨，并去除已病变的软组织，达到根治的目的。若切除范围较大的手术，需配合缺损修复重建，包括自体游离骨移植、皮瓣或骨皮瓣修复等。临床数据表明，将无血管化的骨移植于病损区，移植骨存活率较低，特别是对于放射性颌骨骨髓炎的病变区域，通常无法存活，且并发症的发生概率高达80%。 相对于无血管化的骨移植，采用血管化能力良好的组织瓣移植，修复效果更为可靠，功能及外形恢复更好。血管化良好并且没有受到放射线污染的组织瓣，将在修复后为切除部位提供良好的血供，加快愈合，并能提高剩余骨组织的存活率，从而使剩余正常骨组织不会因放射性颌骨骨髓炎导致其坏死。因此，缺损的修复重建要求移植瓣能提供良好的血供，保证移植区域的血管化。已有临床证据表明，使用带蒂皮瓣修复效果不佳，通常无法为缺损区域提供足够的血供。 游离骨结合小血管吻合重建或许是放射性颌骨骨髓炎术后缺损修复重建最有效的方法，术者可以从患者身上多处选择皮瓣，如髂嵴、肩胛骨、前臂桡骨、腓骨等。使用血管化的游离骨的主要原因是因为该修复手段能够提供足够大的依靠自身所带血管供血的骨，并且如果需要的话，可以将与骨相连的肌肉与皮肤一并移植至缺损处行修复重建，亦称为骨肌皮瓣。 目前，临床上最广泛使用的是游离腓骨瓣。Moubayed等对1353例下颌骨缺损患者的修复重建进行了统计，其中982例使用腓骨瓣，201例使用前臂瓣，113例使用髂骨瓣，50例使用肩胛骨瓣，7例使用肋骨前锯肌瓣。对于外科手术切除下颌骨术后的缺损，游离腓骨瓣可以提供较好的整复效果与功能恢复。游离腓骨瓣是下颌骨缺损修复的金标准，尤其是在病损侵犯了下颌弓前部的时候。 游离腓骨瓣的优点包括：可以提供足够长度的骨，可以在行切除术的同时切取腓骨等。临床上可以截取的游离腓骨瓣长度长达25cm，几乎可以满足一切下颌骨缺损的长度要求。此外，游离腓骨瓣非常适合两组人员同时进行死骨切除与皮瓣取材的手术。尽管腓骨的直径或许无法满足临床上的后期种植修复，但双层腓骨瓣则可以很好地解决这一问题。然而，游离腓骨瓣仍然无法满足所有患者的要求。部分下肢曾受过损伤或下肢即将行外科手术治疗的患者，或是下肢外周血管疾病的患者不宜截取游离腓骨瓣。同时，较大面积的缺损合并软组织缺损，即使用双皮岛的腓骨皮瓣也难以修复。因此，对于此类患者，肩胛骨或髂骨游离瓣或许是合适的选择。 5小结 放射性颌骨骨髓炎的形成机制较为复杂，目前尚缺乏标准治疗方案。对于死骨局限且软组织条件较好的病例可采用较为保守的手术方式进行治疗;而对于死骨范围较大、周围组织炎症明显的病例，应采用积极的手术治疗，扩大切除术可提高放射性领骨骨髓炎的治愈率，同期血管化组织瓣移植能有效修复颌面部缺损畸形，提高患者生存质量。 来源：中国实用口腔科杂志2016年6月第9卷第6期
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