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  近年来，直接口服抗凝药物研究取得了令人瞩目的进展。新型口服抗凝药物包括直接凝血酶抑制剂达比加群和Xa因子抑制剂阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班。对部分患者来说，直接口服抗凝药可以替代华法林治疗，因为它们不需要治疗监测或个体化给药，但限制此类药物应用的一个重要问题就是缺少特异性的拮抗剂。

 近年来，直接口服抗凝药物研究取得了令人瞩目的进展。新型口服抗凝药物包括直接凝血酶抑制剂达比加群和Xa因子抑制剂阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班。对部分患者来说，直接口服抗凝药可以替代华法林治疗，因为它们不需要治疗监测或个体化给药，但限制此类药物应用的一个重要问题就是缺少特异性的拮抗剂。

 美国医疗安全协会(ISMP)承认，2015年报告的利伐沙班相关致死或严重不良事件多达10674例，是当年药物不良事件报告中的最高值，其中大多数(n=8643)事件是利伐沙班相关出血。整体而言，2015年共报告了16222例口服抗凝药(包括华法林和直接口服抗凝药)相关的出血事件。

 一、拮抗剂的重要性

 2015年，idarucizumab的诞生在部分程度上满足了临床对直接口服抗凝药拮抗剂的需求。然而，目前已经上市的Xa因子抑制剂仍没有特异的拮抗剂。Andexanet alfa是一种正处于研发阶段的Xa因子抑制剂特异性逆转剂，可用于应对Xa因子抑制剂相关的致命性出血或紧急手术需求。

 Andexanet alfa是一种重组Xa因子诱饵蛋白，但它缺少与凝血素和Va因子相互作用的活性位点。Andexanet alfa能够与Xa因子抑制剂结合，形成螯合物，并允许内源性的Xa因子恢复到正常水平，发挥止血作用。Andexanet alfa不仅能与直接Xa因子抑制剂(阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班)结合，还可拮抗间接Xa因子，例如普通肝素和低分子肝素。

 二、临床试验

 目前Andexanet alfa面临着两个理论问题，第一是它可能诱导反弹性的高凝状态，其二是刺激内源性Xa因子抗体的产生。二期试验显示，andexanet alfa能够降低Xa因子抑制的水平(以剂量依赖性趋势)，而且可以避免血栓形成和抗Xa抗体的产生。

 两项3期研究ANNEXA-A和ANNEXA-R探讨了andexanet alfa在健康志愿者中的安全性和有效性，受试者是未曾发生过出血的高龄患者。在ANNEXA-A研究中，受试者接受了3.5天的阿哌沙班 5mg治疗，然后被予以andexanet alfa 400mg。在ANNEXA-R研究中，受试者接受4天的利伐沙班治疗 20mg/天，然后接受andexanet alfa 800mg治疗。

 两项研究的结果均显示，andexanet alfa至少使全部受试者的抗Xa活性(降低抗凝活性)降低了80%，并使凝血酶的合成恢复了正常。给药后数分钟内即可见抗Xa因子活性的降低和凝血酶的合成，效果分别持续2小时和12小时。两项研究中的不良事件(胃肠道反应、脸红及荨麻疹)发生率很低，而且受试者体内未检测到抗Xa抗体。尽管没有血栓形成相关报告，但研究者依然观察到了D二聚体和凝血酶原片段1、2的早期升高，但在24小时和48小时时恢复至基线水平。

 ANNEXA-4研究是一项治疗阿哌沙班、依度沙班、依诺肝素或利伐沙班相关急性大出血的开放试验，该研究只入选了活动性出血患者。2016年公布的中期数据报告涉及67位患者。抗Xa因子活性的降低和止血效果证实了andexanet alfa的有效性。在给药结束时，研究者观察到服用利伐沙班和阿哌沙班者的抗Xa因子活性明显降低。

 4小时、8小时和12小时测量时，抗Xa因子活性的降低幅度逐渐减少。这是由andexanet alfa半衰期较短导致的。给药后12小时，79%的患者取得了良好的止血效果。未检测到抗Xa抗体。

 已公布的ANNEXA-4数据显示，给药30天内12例患者(18%)发生血栓事件。值得注意的是，这12例患者中仅有1例在发生血栓前重新启用了治疗量的抗凝药物。作者们在发表于《NEJM》文章中表示，在数据记录完整(截止2016年10月24号)的105例患者中，40%患者重新启动了抗凝治疗，血栓发生率为12%。部分学者质疑，提高重启抗凝的比例能否降低血栓形成的风险，但是在大出血事件之后重启抗凝需要考虑风险及获益。

 2015年，药企提交了andexanet alfa生物制剂许可申请，但FDA未予批准，原因是andexanet alfa说明书尚未涉及依度沙班和依诺肝素相关信息。

 三、未来方向

 Xa因子抑制剂特异性拮抗剂值得我们的关注，但它们的临床应用仍有诸多不确定性。评估此类药物逆抗凝效果的最精确方式是测量抗Xa因子，而目前并没有FDA已经批准的抗Xa评估方式。andexanet alfa的临床应用可能也较为复杂。目前，处理直接口服抗凝药相关严重出血的方式依然是凝血酶原复合物和血流动力学稳定支持。