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一文读懂：妊娠期是否应停用抗精神病药？
发布时间：2017-03-25 09:35 类别：医学前沿资讯 标签：一文 停用 来源：未知
对于女性精神障碍患者而言，妊娠期及产后6个月常常面临着是否停药的重大抉择，尤其是长期使用第二代抗精神病药（SGAs）治疗精神分裂症或双相障碍时。主流指南共识一般建议，针对此种情况须充分“权衡利弊”，但往往缺少具体分析。
对于女性精神障碍患者而言，妊娠期及产后6个月常常面临着是否停药的重大抉择，尤其是长期使用第二代抗精神病药(SGAs)治疗精神分裂症或双相障碍时。主流指南共识一般建议，针对此种情况须充分 权衡利弊 ，但往往缺少具体分析。 一项3月14日在线发表于J Clin Psychiatry(影响因子 5.408)的综述中，来自意大利的一组研究者通过回顾相关文献，分析归纳了精神分裂症/双相障碍自身与SGAs治疗对于母亲及其后代的种种影响。以下为主要内容： 疾病自身的风险 复发：停药后风险很高 现有数据显示，至少50%的妊娠期双相障碍患者在中断治疗后出现症状，复发风险为非妊娠患者的2倍，病情平稳至复发的间隔也更短。以锂盐为例，52%的妊娠期患者在停用锂盐后复发;妊娠期 侥幸 未复发的患者中，70%在产后复发。另一项回顾性队列研究显示，妊娠期停药复发的比例为71%，主要为抑郁及混合发作(74%)，47%的患者于孕早期(最初三个月)即复发。 精神分裂症情况与之类似：停用经典抗精神病药后，患者在3个月内复发的风险高达对照的13倍。针对SGAs的证据尚有限;现有证据显示，停用SGAs后的复发风险同样显著升高。如有个案报告显示，一名妊娠期女性在孕20周停用奥氮平，孕36周即因精神病发作入院。此类情况在临床中并不鲜见。 基于现有信心，美国妇产科学会明确建议：由于停药可能导致精神病复发，故不要在妊娠期停用抗精神病药。 产科并发症：疾病自身即可升高风险 双相障碍自身即可轻度升高孕产并发症的风险，包括早产( 37周)、新生儿低体重( 2,500g)、前置胎盘、产前出血、妊娠期糖尿病、慢性高血压、先兆子痫等。此外，无论双相障碍患者是否接受了治疗，早产的风险均较对照升高：两项研究中，早产等孕产期临床状况风险的升高具有统计学意义，调整比值比(aOR)在1.29-1.95之间。 研究显示，双相障碍女性的子女存在先天性畸形的风险更高(aOR=1.68)。值得注意的是，若母亲的双相障碍得到治疗，子女发生畸形的风险则与母亲未罹患双相障碍者相仿。 精神分裂症存在类似情况：患者出现新生儿低体重(OR=3.6)、早产(aOR=1.75)的风险均显著高于未患病者，而母亲发生血栓栓塞性疾病、妊娠期高血压的风险同样高于对照。 新生儿：现有证据不一致 针对双相障碍及精神分裂症患者发生死胎(孕龄 28周后死亡)、新生儿死亡(出生后28天死亡)及婴儿死亡(出生后1年内死亡)的证据存在冲突。精神分裂症患者生育智力残疾后代的风险显著高于对照(OR=3.2)，但癫痫及惊厥的风险并不升高。 SGAs治疗的风险 致畸性：现有证据提示安全性良好 麻省总医院（MGH）开展的登记项目 既往已有多项研究针对SGAs的致畸性进行了探讨，结果总体为阴性，即相比于未用药，SGAs并不升高患者后代的畸形风险。如McKenna及其同事评估了151名妊娠期使用SGAs的女性(奥氮平60名，利培酮49名，喹硫平36名，氯氮平6名)，其后代发生重大畸形的风险并不高于匹配对照。瑞典一项研究中，使用第一代抗精神病药(FGAs)者的子女发生重大畸形的风险升高，但SGAs无此现象。结果同样为阴性。具体药物方面： ▲既往曾有研究将氯氮平与后代畸形联系在一起，但证据几乎全部来自低质量研究。 ▲ 相比于其他抗精神病药，奥氮平穿越胎盘的剂量最高;即便如此，目前尚未发现奥氮平导致重大先天性畸形的证据。大规模回顾性研究显示，使用奥氮平者的子女发生先天性畸形的风险与一般人群相当(4.4% vs.3% 5%)。 ▲ 与奥氮平形成鲜明对比的是，喹硫平穿越胎盘的剂量最低;然而，目前同样未发现喹硫平升高重大先天性畸形风险的证据。 ▲ 针对713次妊娠的前瞻性及回顾性研究显示，利培酮并不升高后代畸形的风险;一例个案报告中，妊娠期使用利培酮长效针剂未对胎儿及后代造成不良后果。作为利培酮的活性代谢产物，帕利哌酮的证据尚有限。 ▲ 针对87名用药患者及172名对照的研究显示，阿立哌唑并不升高畸形风险。尚无针对其他SGAs(如氨磺必利、舍吲哚、佐替平、鲁拉西酮、阿塞那平)的报告。 产科并发症：可能升高，需加以关注 证据显示，SGAs可升高产科并发症的总体风险。一项针对151名妊娠期女性的队列研究显示，使用SGAs(奥氮平、喹硫平、利培酮及氯氮平)者流产的比例高达24%，包括自发性流产及主观出于医疗考虑的流产。一项综述提示，奥氮平和喹硫平在SGAs中引发死胎或流产的风险最低;然而，上述两种药物同时是引发妊娠期糖尿病风险最高的药物，可进一步升高其他孕产期并发症风险。 一般认为，此阶段奥氮平、喹硫平及利培酮似乎优于利培酮、阿立哌唑及氨磺必利。针对其他产科并发症的证据尚不明确。 新生儿停药综合征方面，SGAs的发生率为15%;鉴于多药联用的情况相当普遍，故难以厘清SGAs的独立影响。美国FDA已发布安全警告，就新生儿异常肌肉运动及停药综合征的风险进行了提示。 对婴幼儿发育的影响：现有证据提示安全 Peng等使用BSID-III评估了76名宫内曾暴露于SGAs的2月大婴儿的发育情况，并将其与未暴露同龄儿进行了比较。结果显示，前者在认知、运动、社交/情绪功能及适应行为方面存在短期的发育延迟。近年来的一项前瞻性病例对照研究中，暴露于氯氮平相比于暴露于其他SGAs的婴儿在发育方面无显著差异。 然而，6及12个月大时，暴露及非暴露组婴儿在上述方面即无显著差异。此时，不同抗精神病药对发育的影响同样无显著差异。 结论 基于上述文献回顾，我们可以得到一些初步结论： 1. 若不加以治疗，双相障碍及精神分裂症患者在妊娠期及产后的复发风险很高。 2. 精神分裂症可同时升高母亲与后代的产科并发症风险，而双相障碍也可显著升高后代相关的产科并发症风险。针对药物治疗效应的证据并不一致，但有研究显示，相比于未经治疗者，接受治疗者的产科并发症风险更低。 3. 精神分裂症(而非双相障碍)可能导致最差的产科转归，但这一结论来自没有提供妊娠期药物暴露数据的研究。 4. 无论是作为整体还是单独分析，SGAs均不升高胎儿发生缺陷的风险;就发育而言，有关SGAs的现有数据也较为乐观。 现有证据显示，对于使用非典型抗精神病药的双相障碍及精神分裂症患者而言，妊娠期内维持药物治疗仍是相对明智而有利的选择，但须采用最低有效剂量，同时须考虑到妊娠相关的生理变化因素。 文献索引：Tosato S. et al. A Systematized Review of Atypical Antipsychotics in Pregnant Women: Balancing Between Risks of Untreated Illness and Risks of Drug-Related Adverse Effects. J Clin Psychiatry. 2017 Mar 14. doi: 10.4088/JCP.15r10483. [Epub ahead of print]
对于女性精神障碍患者而言，妊娠期及产后6个月常常面临着是否停药的重大抉择，尤其是长期使用第二代抗精神病药(SGAs)治疗精神分裂症或双相障碍时。主流指南共识一般建议，针对此种情况须充分 权衡利弊 ，但往往缺少具体分析。 一项3月14日在线发表于J Clin Psychiatry(影响因子 5.408)的综述中，来自意大利的一组研究者通过回顾相关文献，分析归纳了精神分裂症/双相障碍自身与SGAs治疗对于母亲及其后代的种种影响。以下为主要内容： 疾病自身的风险 复发：停药后风险很高 现有数据显示，至少50%的妊娠期双相障碍患者在中断治疗后出现症状，复发风险为非妊娠患者的2倍，病情平稳至复发的间隔也更短。以锂盐为例，52%的妊娠期患者在停用锂盐后复发;妊娠期 侥幸 未复发的患者中，70%在产后复发。另一项回顾性队列研究显示，妊娠期停药复发的比例为71%，主要为抑郁及混合发作(74%)，47%的患者于孕早期(最初三个月)即复发。 精神分裂症情况与之类似：停用经典抗精神病药后，患者在3个月内复发的风险高达对照的13倍。针对SGAs的证据尚有限;现有证据显示，停用SGAs后的复发风险同样显著升高。如有个案报告显示，一名妊娠期女性在孕20周停用奥氮平，孕36周即因精神病发作入院。此类情况在临床中并不鲜见。 基于现有信心，美国妇产科学会明确建议：由于停药可能导致精神病复发，故不要在妊娠期停用抗精神病药。 产科并发症：疾病自身即可升高风险 双相障碍自身即可轻度升高孕产并发症的风险，包括早产( 37周)、新生儿低体重( 2,500g)、前置胎盘、产前出血、妊娠期糖尿病、慢性高血压、先兆子痫等。此外，无论双相障碍患者是否接受了治疗，早产的风险均较对照升高：两项研究中，早产等孕产期临床状况风险的升高具有统计学意义，调整比值比(aOR)在1.29-1.95之间。 研究显示，双相障碍女性的子女存在先天性畸形的风险更高(aOR=1.68)。值得注意的是，若母亲的双相障碍得到治疗，子女发生畸形的风险则与母亲未罹患双相障碍者相仿。 精神分裂症存在类似情况：患者出现新生儿低体重(OR=3.6)、早产(aOR=1.75)的风险均显著高于未患病者，而母亲发生血栓栓塞性疾病、妊娠期高血压的风险同样高于对照。 新生儿：现有证据不一致 针对双相障碍及精神分裂症患者发生死胎(孕龄 28周后死亡)、新生儿死亡(出生后28天死亡)及婴儿死亡(出生后1年内死亡)的证据存在冲突。精神分裂症患者生育智力残疾后代的风险显著高于对照(OR=3.2)，但癫痫及惊厥的风险并不升高。 SGAs治疗的风险 致畸性：现有证据提示安全性良好 麻省总医院（MGH）开展的登记项目 既往已有多项研究针对SGAs的致畸性进行了探讨，结果总体为阴性，即相比于未用药，SGAs并不升高患者后代的畸形风险。如McKenna及其同事评估了151名妊娠期使用SGAs的女性(奥氮平60名，利培酮49名，喹硫平36名，氯氮平6名)，其后代发生重大畸形的风险并不高于匹配对照。瑞典一项研究中，使用第一代抗精神病药(FGAs)者的子女发生重大畸形的风险升高，但SGAs无此现象。结果同样为阴性。具体药物方面： ▲既往曾有研究将氯氮平与后代畸形联系在一起，但证据几乎全部来自低质量研究。 ▲ 相比于其他抗精神病药，奥氮平穿越胎盘的剂量最高;即便如此，目前尚未发现奥氮平导致重大先天性畸形的证据。大规模回顾性研究显示，使用奥氮平者的子女发生先天性畸形的风险与一般人群相当(4.4% vs.3% 5%)。 ▲ 与奥氮平形成鲜明对比的是，喹硫平穿越胎盘的剂量最低;然而，目前同样未发现喹硫平升高重大先天性畸形风险的证据。 ▲ 针对713次妊娠的前瞻性及回顾性研究显示，利培酮并不升高后代畸形的风险;一例个案报告中，妊娠期使用利培酮长效针剂未对胎儿及后代造成不良后果。作为利培酮的活性代谢产物，帕利哌酮的证据尚有限。 ▲ 针对87名用药患者及172名对照的研究显示，阿立哌唑并不升高畸形风险。尚无针对其他SGAs(如氨磺必利、舍吲哚、佐替平、鲁拉西酮、阿塞那平)的报告。 产科并发症：可能升高，需加以关注 证据显示，SGAs可升高产科并发症的总体风险。一项针对151名妊娠期女性的队列研究显示，使用SGAs(奥氮平、喹硫平、利培酮及氯氮平)者流产的比例高达24%，包括自发性流产及主观出于医疗考虑的流产。一项综述提示，奥氮平和喹硫平在SGAs中引发死胎或流产的风险最低;然而，上述两种药物同时是引发妊娠期糖尿病风险最高的药物，可进一步升高其他孕产期并发症风险。 一般认为，此阶段奥氮平、喹硫平及利培酮似乎优于利培酮、阿立哌唑及氨磺必利。针对其他产科并发症的证据尚不明确。 新生儿停药综合征方面，SGAs的发生率为15%;鉴于多药联用的情况相当普遍，故难以厘清SGAs的独立影响。美国FDA已发布安全警告，就新生儿异常肌肉运动及停药综合征的风险进行了提示。 对婴幼儿发育的影响：现有证据提示安全 Peng等使用BSID-III评估了76名宫内曾暴露于SGAs的2月大婴儿的发育情况，并将其与未暴露同龄儿进行了比较。结果显示，前者在认知、运动、社交/情绪功能及适应行为方面存在短期的发育延迟。近年来的一项前瞻性病例对照研究中，暴露于氯氮平相比于暴露于其他SGAs的婴儿在发育方面无显著差异。 然而，6及12个月大时，暴露及非暴露组婴儿在上述方面即无显著差异。此时，不同抗精神病药对发育的影响同样无显著差异。 结论 基于上述文献回顾，我们可以得到一些初步结论： 1. 若不加以治疗，双相障碍及精神分裂症患者在妊娠期及产后的复发风险很高。 2. 精神分裂症可同时升高母亲与后代的产科并发症风险，而双相障碍也可显著升高后代相关的产科并发症风险。针对药物治疗效应的证据并不一致，但有研究显示，相比于未经治疗者，接受治疗者的产科并发症风险更低。 3. 精神分裂症(而非双相障碍)可能导致最差的产科转归，但这一结论来自没有提供妊娠期药物暴露数据的研究。 4. 无论是作为整体还是单独分析，SGAs均不升高胎儿发生缺陷的风险;就发育而言，有关SGAs的现有数据也较为乐观。 现有证据显示，对于使用非典型抗精神病药的双相障碍及精神分裂症患者而言，妊娠期内维持药物治疗仍是相对明智而有利的选择，但须采用最低有效剂量，同时须考虑到妊娠相关的生理变化因素。 文献索引：Tosato S. et al. A Systematized Review of Atypical Antipsychotics in Pregnant Women: Balancing Between Risks of Untreated Illness and Risks of Drug-Related Adverse Effects. J Clin Psychiatry. 2017 Mar 14. doi: 10.4088/JCP.15r10483. [Epub ahead of print]
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