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 慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，淋巴细胞在骨髓、淋巴结，血液，脾脏、肝脏及其他器官聚集。大多数病例为B细胞的克隆性增殖（即B-CLL），极少数为T细胞表型（即T-CLL）。随着对CLL发病机制的深入认识以及靶向药物的发展，越来越多的新药逐步被批准应用于CLL的治疗和临床研究中。本文将详细讨论布鲁顿酿氨酸激酶抑制剂（伊布替尼）在这种疾病中的临床应用。

 慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，淋巴细胞在骨髓、淋巴结，血液，脾脏、肝脏及其他器官聚集。大多数病例为B细胞的克隆性增殖(即B-CLL)，极少数为T细胞表型(即T-CLL)。随着对CLL发病机制的深入认识以及靶向药物的发展，越来越多的新药逐步被批准应用于CLL的治疗和临床研究中。本文将详细讨论布鲁顿酿氨酸激酶抑制剂(伊布替尼)在这种疾病中的临床应用。

一、BCR信号通路与BTK抑制剂Ibrutinib

 BCR由膜表面免疫球蛋白(SmIg)和CD79a/CD79b异源二聚体组成，SmIg能够识别、结合抗原，CD79a/CD79b则参与信号的转导，是CLL细胞生存的驱动因素。

 布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton styrosine kinase，BTK)是 BCR 通路的关键酶，属于非受体型酪氨酸激酶Tec家族，其表达于造血细胞中，尤其是B细胞，在T细胞或正常浆细胞中不表达。BTK在B细胞受体信号转导中起关键作用，帮助促进CLL细胞的生存和增殖。

 Ibrutinib(伊布替尼)是第一个针对BTK的共价激酶抑制剂，通过与靶蛋白BTK活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地结合形成共价键，高效、高选择性、不可逆地抑制BTK激酶及其下游的信号通路。研究发现伊布替尼可抑制B细胞受体下游的磷脂酶C- 2(PLC- 2)和细胞外相关激酶1/2(ER )的磷酸化，下调NF- B信号通路，并显著抑制CLL肿瘤细胞活化、增殖和迁移。

 具体的作用机制包括：①抑制NF- B，诱导白血病细胞凋亡;②抑制整合素，抑制细胞的黏附功能;③抑制细胞因子和趋化因子的分泌，如CXCR4、CXCR5，阻断与组织微环境的细胞因子网络，阻止细胞迁移或归巢，同时还能促使淋巴结中的肿瘤细胞向外周血转移，从而失去肿瘤细胞赖以生存的微环境。

二、伊布替尼在CLL中的临床研究及应用

 伊布替尼在治疗复发/难治性CLL和小淋巴细胞性淋巴瘤([SLL]，包括高危临床和遗传学特征)时显示出高缓解率。早期发表于NEJM上的一项Ib/Ⅱ期研究显示，分别使用每日一次420 mg或840mg的伊布替尼治疗复发/难治性CLL，总反应率(ORR)均71%，部分缓解率(PR)分别为20%和15%。随访26个月，预计无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)分别为75%和83%。疗效与治疗前的临床和遗传学危险因素包括疾病晚期、既往接受方案数及17p-等均无关。伴p53缺失患者的26个月时的预计PFS和OS显著优于先前接受过的其他治疗;更惊奇的是，传统治疗预后差的U-IGHV者较突变者起效更快、疗效更好，与既往基础研究一致，这进一步证明了BCR通路在U-IGHVCLL发病中发挥更重要的作用。治疗过程中不良反应较少，主要为1/2级一过性腹泻、疲乏和呼吸道感染等。

 Byrd等报道了一项纳入116例年龄超过65岁的CLL患者经伊布替尼治疗后的试验结果。受试者包括31例初治患者、61例复发/难治患者和24例伴高危因素的患者，中位随访时间分别为16.6、17.3和10.3个月， ORR分别为71%、67%和50%。初治和复发/难治患者22个月的PFS分别为96%和76%，OS分别为96%和85%。

 另外，一项全球多中心、随机化的Ⅲ期试验比较了伊布替尼与苯丁酸氮芥治疗老年初治CLL/ SLL患者的疗效。中位随访18.4个月。结果显示，与苯丁酸氮芥组相比，伊布替尼组的PFS及OS较高，并且淋巴结缩小超过50%及脾脏缩小者比例也明显更大，不良反应所致的终止治疗者比例更低。该研究结果提示伊布替尼对合并有不良预后因素的老年初治CLL/SLL患者安全有效，有望成为该类患者的一线治疗方案。

 伊布替尼初治会伴有淋巴细胞增多，同时常伴淋巴结/脾缩小。原因不是疾病进展，而是由于药物的独特的作用机制，将CLL细胞从骨髓、淋巴结及脾脏动员至外周血。然而，治疗388?868天后部分患者出现耐药，主要系BTK的C481S突变导致与伊布替尼的结合由不可逆转为可逆性结合，耐药患者大多伴复杂核型及P53基因缺失。

 Burger等报道了伊布替尼联合利妥昔单抗治疗高危CLL的Ⅱ期临床试验结果，39例可评估患者的ORR为95%。20例伴17p-或TP53突变患者的ORR为90%，18个月的PFS和OS分别为78%和84%，主要的不良反应是感染。该研究表明，伊布替尼联合治疗较单药治疗明显提高了早期反应率，同时证实伊布替尼联合利妥昔单抗治疗伴高危因素CLL患者安全有效。

 另外，研究人员探讨了伊布替尼联合奥法木单抗治疗复发/难治+高危组CLL的疗效。根据药物的应用顺序分为伊布替尼为主导联合奥法木单抗组、两药同时应用组及奥法木单抗为主导联合伊布替尼组。结果显示，伊布替尼为主导联合奥法木单抗组显示出显著获益(，ORR为100% vs 79% vs 71%，12个月PFS为89% vs 85% vs 75%)。因此，研究越来越着重于探讨伊布替尼早期用药和联合用药，以获得更好的反应率和更长的生存期。

 另外，最近多中心回顾性研究显示，178例因各种原因终止BCR激酶抑制剂(KI)治疗的患者中：143例应用伊布替尼，35例Idelalisib，中位PFS及OS分别为10.5个月和29个月，且最初的KI选择对PFS或OS无影。同时，研究人员也分析了进行KI切换(伊布替尼 Idelalisib或Idelalisib 伊布替尼)的患者，ORR 50%，SD 30%;其中，伊布替尼 Idelalisib的患者ORR为28%，治疗中位时间为4个月，SD 45%;而Idelalisib 伊布替尼患者的ORR为64%，治疗中位时间为7.5个月，SD 23%;但KI切换未影响PFS或OS率。在用药方面，Idelalisib比伊布替尼出现了更多的剂量调整以及中断用药情况。

三、结语

 伊布替尼为口服药、副作用小、疗效好且受不良预后因素影响小，特别适合老年、有较多并发症及难治、高危患者，为符合CLL疾病特点的理想药物。最常见的不良反应是轻度腹泻、恶心、疲劳、上呼吸道感染、呕吐、皮疹、呼吸困难、水肿，呈自限性、不需要任何干预性治疗。伊布替尼通常不会引起骨髓抑制。2013年7月，FDA批准伊布替尼用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)，随后又批准伊布替尼用于治疗先前至少接受过1种药物治疗且病情继续进展的CLL以及伴17p缺失的高危CLL。

 伊布替尼不可逆地抑制BTK，从而抑制肿瘤细胞的生长并促进其凋亡，已成为B细胞恶性肿瘤治疗的新选择。该药耐受性好，不良反应发生率低，是血液肿瘤治疗方法的重大进步。后期应进一步探讨其疗效持续时间、有效的联合方案、耐药性、长期用药安全性等，进而获得更多数据来优化伊布替尼治疗组合，进而为血液肿瘤患者提供更好的治疗选择。

参考文献：

 1. Bruton tyrosine kinase inhibition in chronic lymphocytic leukemia.Seminars in oncology.2016 , 43 ( 2 )

 2. Safety and activity of ibrutinib plus rituximab for patients with high-risk chronic lymphocytic leukaemia: a single-arm, phase 2 study.Lancet Oncol.2014.8.21

 3. Ibrutinib Effective and Safe Treatment Option in CLL,Medscape, Dec 9,2012

 4. Targeting of B-cell receptor signalling in B-cell malignancies.J Intern Med 2017 Mar 14

 5. 新药治疗慢性淋巴细胞白血病的进展.临床血液学杂志,2016，26(7)：604-608