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 明确的胰岛素所致变态反应罕见。据报道其发生率低于1%，但这可能与明确的胰岛素所致变态反应确诊困难有关。胰岛素所致变态反应的表现可以自局部皮肤反应和荨麻疹、到危及生命的血管性水肿及过敏反应不等，可能很难处理，也可能导致糖尿病的控制束手束脚。自人类胰岛素的发现及高纯度动物胰岛素的广泛生产以来，胰岛素所致变态反应的发生率是降低的。他汀类药物和血管紧张素转换酶(angioten- sin convert

 明确的胰岛素所致变态反应罕见。据报道其发生率低于1%，但这可能与明确的胰岛素所致变态反应确诊困难有关。胰岛素所致变态反应的表现可以自局部皮肤反应和荨麻疹、到危及生命的血管性水肿及过敏反应不等，可能很难处理，也可能导致糖尿病的控制束手束脚。自人类胰岛素的发现及高纯度动物胰岛素的广泛生产以来，胰岛素所致变态反应的发生率是降低的。他汀类药物和血管紧张素转换酶(angioten- sin converting enzyme，ACE)抑制剂也曾有报道导致局部的皮肤荨麻疹反应，且已经表明通过迄今尚未明确的机制对肥大细胞和组织胺的释放发挥作用而参与了胰岛素所致的局部反应。我们描述一例同时应用血管紧张素转化酶抑制剂及他汀类药物的患者发生应用胰岛素相关的局部荨麻疹样变态反应病例。

病例报道

 一位患有2型糖尿病及溃疡性结肠炎的48岁男性患者，因血糖控制不理想而就诊于糖尿病门诊。其糖尿病曾用二甲双胍(1g，每日三次)及格列美脲(6mg，每日一次)控制。目前在用的其他药物有辛伐他汀(20mg，每日一次)、加巴喷丁(600mg，每日三次)、培哚普利(4mg，每日一次)、雷尼替丁(150mg，每日两次)。患者的糖化血红蛋白(HbA1c)为8.8%(73mmol/mol)，随机血糖为16.5 mmol/L。开始对患者行胰岛素治疗，开始用的是humalog mix 25。三个月后，患者主诉在注射处出现疼痛性红色斑疹。更换注射器后无改善，将胰岛素治疗改为诺和锐30(novomix 30)。这些疼痛性红色团块开始有所改善，但却又再次出现了。更换不同的注射器后也无改善，6周后，经患者要求，停止胰岛素治疗而再次口服降血糖药物，皮肤病变随之缓解。

 为探究局部胰岛素所致变态反应的可能性，做了免疫学检查。皮肤点刺实验(prick testing)(表1)可见甘精胰岛素(glargine)和地特胰岛素(detemir)为1mm的阴性斑块(盐水的阴性对照也是1mm)，重组胰岛素(insuman basal)则为3mm的斑块、优泌乐和诺和锐为4mm斑块(组胺阳性对照为6mm)。作为检查的一部分，也检测了此前抗胰岛素抗体的情况和当前循环中的水平。鉴于对此尚无正常参考值可借鉴，我们观察到低水平的抗胰岛素抗体与注射部位斑块的发生是一致的(抗体水平：牛胰岛素，0.40IU/mL;猪胰岛素，0.35IU/mL;人胰岛素，0.32IU/mL)。

 表1.不同的胰岛素制剂两次检查中的皮肤反应

 两年后，患者的HbA1c为9.0%(75mmol/mol)，开始使用甘精胰岛素且第一周内耐受良好。不过在注射部位附近的腹股沟和腿部出现了刺痒的红色隆起性病变，符合荨麻疹的表现。再次做了免疫检查，血清总IgE为105kU/L(正常 80)。胰岛素过敏原特异性IgE分别为人胰岛素2.93kU/L，猪胰岛素2.68kU/L，牛胰岛素1.80kU/L，均为低水平(2级)，也与注射部位的斑块一致。再次做了皮肤点刺试验(表1)以检查对其他常用胰岛素可能存在的反应，好让我们确定必要时可以使用的胰岛素种类。结果表明，对actrapid、insulatard为1mm的阴性斑块，而对humalin I,、humalin M3、hypurine porcine及hypurine bovine均为2mm的斑块。

 这些结果符合注射部位肥大细胞不稳定所致胰岛素局部变态反应，其特点是可能被同时用于治疗的他汀类药物和血管紧张素转化酶抑制剂增强。通过与免疫学同事讨论后，决定停止他汀类和血管紧张素转化酶抑制剂治疗9-12个月，且考虑后续如果必要的话，再次使用胰岛素，也考虑到有必要的话加用抗组胺剂或糖皮质激素。与此同时，患者用利拉鲁肽(liraglutide)联合格列美脲和二甲双胍治疗，无副作用。其后，患者血糖控制不佳(HbA1c为9.2%[77mmol/mol])，患者开始使用甘精胰岛素联合二甲双胍及利拉鲁肽治疗，6周后，无局部反应。目前患者无不适，未接受他汀类和血管紧张素转化酶抑制剂治疗。

讨论

 本文描述了一例无全身表现的局部变态反应。这是一例IgE介导的I型高敏反应，是文献中最常见的类型。对如上所述几种动物胰岛素抗体的形成，可能可以通过动物和人胰岛素间的交叉反应而较好的解释。值得注意的是，如文中抗体应答和IgE水平所示，我们描述了对不同类型胰岛素在不同时间的反应性不一，此前尚无报道。血管紧张素转化酶抑制剂和他汀类药物也与荨麻疹有关。尽管这些药物相互之间的关系、以及与胰岛素的相互作用尚未明了，但认为它们均可影响肥大细胞稳定性，从而导致局部皮肤反应而没有全身性变态反应。据我们所知，这是第一例提出这种联系的病例报道。

 这种自发缓解性局部病变的发展，与文献中其他病例报道的结果一致。与他们类似，我们这一例在停用胰岛素后症状也完全缓解。根据免疫学同事的指导，我们停用他汀类药物及血管紧张素转化酶抑制剂9-12个月，后来重新使用了胰岛素。在应用抗组胺类药物及糖皮质激素的情况下，使用人胰岛素类似物及通过连续输注而将胰岛素皮下使用也曾提出与免疫原性降低有关。这被认为是由于较快的吸收所致，而不是由于不同的胰岛素种类结构不同所致。成功应用IgE抗体omalizumab也曾见于降低胰岛素变态反应患者的耐受性、需要重新使用胰岛素者，且是作为最后的选择。