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《新英格兰医学杂志》：ANGPTL4失活可降低冠心病风险 作者：高晓方 翻译 来源：中国医学论坛报 日期：2016-03-16   循环甘油三酯高于正常值是缺血性心血管疾病的一项危险因素。激活脂蛋白脂酶(LPL)，可降低循环甘油三酯水平;而脂蛋白脂酶可被血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)抑制。3月2日，《新英格兰医学杂志》(NEnglJMed)在线发表了2项研究，对ANGPTL4失活与甘油三酯水平和冠心病风险之间的关联进行了详细描述。

 循环甘油三酯高于正常值是缺血性心血管疾病的一项危险因素。激活脂蛋白脂酶(LPL)，可降低循环甘油三酯水平;而脂蛋白脂酶可被血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)抑制。3月2日，《新英格兰医学杂志》(NEnglJMed)在线发表了2项研究，对ANGPTL4失活与甘油三酯水平和冠心病风险之间的关联进行了详细描述。

 ■研究1

 一项跨国研究发现，ANGPTL4功能丧失突变的携带者甘油三酯(TG)水平比非携带者更低，这些突变也与降低冠心病风险相关。

 研究共检测了54003个编码序列的变异体(包含来自72868例冠心病患者和120770名非冠心病对照者的13715个人类基因)。

 研究证实了之前观察到的冠心病与脂蛋白(LPA)及前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)基因低频错义突变之间的显著相关性;也发现了冠心病与SVEP1及ANGPTL4的低频错义突变之间显著相关。

 通过对ANGPTL4测序，研究者发现功能丧失等位基因的携带者(6924例心梗患者中9例，6834例对照组中19例)的冠心病风险较低(比值比0.47)。ANGPTL4功能丧失等位基因的携带者甘油三酯水平比非携带者低35%。ANGPTL4抑制LPL;因此，研究人员在LPL基因中搜索突变，识别出一种增加冠心病风险的功能丧失变异体，及一种能防止冠心病发生的功能获得性变异体。该研究对低频编码变异体与冠心病关系的发现，有助于识别治疗靶点。

图 ANGPTL4对心脏和脂肪组织影响示意图

 ■研究2

 美国一项研究发现，ANGPTL4上E40K和其他失活突变的携带者较非携带者，甘油三酯水平更低，冠心病风险亦更低。在小鼠和猴子中，抑制ANGPTL4也可致血脂水平的相应降低。

 研究人员对DiscovEHR人类遗传学研究中42930份样本的ANGPTL4外显子测序，以检验血脂水平与错义E40K变异体和其他失活突变的相关性。之后，研究者在10522例冠心病患者和29223名对照者样本中，检测E40K变异体和其他失活突变与冠心病的相关性。研究识别出E40K变异体的1661个杂合子(E40/K40)和17个纯合子(E40或K40)，以及75名携带ANGPTL4上其他13种单等位基因失活突变的受试者。E40K变异体携带者甘油三酯水平比非携带者低13%，高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平高7%。与非携带者相比，E40K变异体携带者冠心病风险显著更低。K40纯合子与杂合子相比，甘油三酯水平显著更低，HDL胆固醇水平更高。其他失活突变的携带者也比非携带者有更低的甘油三酯水平、更高的HDL胆固醇水平，以及更低的冠心病风险。在小鼠和猴子中，人源抗ANGPTL4单克隆抗体可降低甘油三酯水平。

 ■同期述评

 荷兰瓦赫宁根大学克斯滕(SanderKersten)在同期述评中指出，血低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平升高是冠心病的主要危险因素之一。血浆甘油三酯水平升高或HDL胆固醇水平下降能否增加冠心病风险，仍具有争议。

 此次发表的2项研究描述了重要遗传学证据，这些证据展现出血浆甘油三酯与冠心病之间的因果联系;这2项研究均发现ANGPTL4上的失活突变与血浆甘油三酯低水平和冠心病低风险之间显著相关。

 这2项研究的关键发现为，ANGPTL4上的E40K及其他稀有突变的携带者比非携带者有更低的冠心病风险;该结果与突变携带者甘油三酯水平较低和HDL胆固醇水平较高一致。在血浆甘油三酯水平升高可增加冠心病风险方面，这些发现提供了可靠的遗传学证据。结合近期关于其他可调节血浆甘油三酯水平遗传变异体的大量数据，研究提示，降低血浆甘油三酯水平是可减少冠心病风险的一种可行方式。然而需要警惕的是，既往有研究发现，对调节后血脂水平进行校正后，E40K变异体的出现与冠心病风险升高相关;因此，E40K变异体对冠心病的影响，除了通过调节血脂而具有抑制作用，可能还涉及与血脂无关的刺激作用。

 值得注意的是，在研究2中，注射抗-ANGPTL4抗体的小鼠出现了与既往2项研究发现相似的肠系膜淋巴结并发症。尽管ANGPTL4突变携带者与非携带者相比，并未更易发生腹部淋巴紊乱或其他肠道疾病，但这些观察结果还是引起人们对靶向ANGPTL4安全性的关注。

 这2项研究，发现ANGPTL4在甘油三酯和冠心病间起桥梁作用，不仅加深了我们对甘油三酯升高在心脏疾病中作用的认知，也为血脂异常的疗法开辟了一条新路径。