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 高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）是一种形态学和遗传学特点介于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和伯基特淋巴瘤（BL）之间的异质性疾病。HGBL同时伴有myc、bcl-2和（或）bcl-6重排的淋巴瘤，称为双打击淋巴瘤（DHL），在2016年世界卫生组织分类中被定义为一种独立的疾病种类。其他不伴有myc、bcl-2和（或）bcl-6重排的HGBL称为HGBL非特指型（NOS）。HGBL-NOS和DHL均具有侵袭性的临床特点。现就第58届美国血液学会（ASH）年会中关于HGBL的研究进展进行报道。

 高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)是一种形态学和遗传学特点介于弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和伯基特淋巴瘤(BL)之间的异质性疾病。HGBL同时伴有myc、bcl-2和(或)bcl-6重排的淋巴瘤，称为双打击淋巴瘤(DHL)，在2016年世界卫生组织分类中被定义为一种独立的疾病种类。其他不伴有myc、bcl-2和(或)bcl-6重排的HGBL称为HGBL非特指型(NOS)。HGBL-NOS和DHL均具有侵袭性的临床特点。现就第58届美国血液学会(ASH)年会中关于HGBL的研究进展进行报道。

一、HGBL的预后

1. HGBL-NOS与DHL预后比较

 美国Rush等报道了HGBL-NOS和DHL治疗效果的回顾性比较。共纳入HGBL 63例，HGBL-NOS 50例，DHL 13例。50例HGBL-NOS患者中38例接受了化疗，按治疗方案分为R-CHOP组(24例)和强烈化疗组(14例)，接受R-CHOP治疗的患者年龄更大、生发中心起源更多见。中位随访18个月，R-CHOP组和强烈化疗组总生存(OS)差异无统计学意义，中位OS时间均未达到。HGBL-NOS化疗患者2年OS率为76%。OS多因素生存分析显示，仅国际预后指数(IPI)差异有统计学意义。HGBL-NOS较DHL患者预后更好，接受化疗的DHL患者中位OS时间仅8.9个月。研究显示，HGBL-NOS较DHL患者预后好。HGBL-NOS患者对标准的R-CHOP方案或强烈化疗均有效，生存差异无统计学意义。IPI对HGBL仍具有预后评估价值。

2. 转化的DHL与原发DHL预后比较

 美国梅奥诊所对71例DHL或三打击淋巴瘤(THL)患者进行分析，中位年龄61岁。60例为初诊的DHL/THL，11例为低级别淋巴瘤转化而来。中位随访21个月，1年无事件生存(EFS)率为43%，中位OS时间为22个月，5年OS率为48%。由低级别淋巴瘤转化而来的DHL/THL(1年EFS率10%，中位OS时间10.8个月)较原发DHL/THL预后更差。与其他治疗方案(R-CHOP、R-EPOCH和R-HyperCVAD)相比，接受R-CODOX-M/IVAC方案治疗的患者EFS更好，OS改善，这可能与接受R-CODOX-M/IVAC方案治疗的患者多为年轻人有关。研究显示，由低级别淋巴瘤转化来的DHL/THL较原发DHL/THL预后差，但转化的DHL/THL(11例)患者5年OS率为48%，预示着其中一部分患者仍然可长期生存。年龄小于60岁的患者使用R-CODOX-M/IVAC方案可能有更好的疗效。

3. myc伙伴基因、bcl-2/bcl-6易位与预后

 美国梅奥诊所对纳入的100例DHL/THL患者行回顾性分析。通过间期荧光原位杂交(FISH)确定myc易位伙伴基因是Ig基因(Ig/myc)，共52例(60%，其中39例IgH，6例IgK，7例IgL)，non-Ig 35例。Ig/myc和non-Ig/myc组OS差异无统计学意义。因此认为，myc易位伙伴(Ig/myc和non-Ig/myc)对DHL/THL总生存无影响。bcl-2易位87例[myc/bcl-2 59例，myc/bcl-2/bcl-6 20例，myc/bcl-2(bcl-6未知)8例]，bcl-6易位(myc/bcl-6)13例。myc/bcl-6组较myc/bcl-2组有更好的生存(2年OS率分别为73%、43%)。

4. TP53表达与预后

 TP53异常与DLBCL更差的预后相关。针对TP53在DHL/双表达淋巴瘤(DEL)中的作用机制，美国麻省总医院进行了一项单中心回顾性研究，共纳入91例患者，分为DHL(26例)和DLBCL(65例)两组，DLBCL组中包括10例DEL。TP53过表达(TP53+)与bcl-2高表达、myc高表达、DEL状态相关。10例DEL患者中，7例TP53+，而在55例非DEL的DLBCL中，仅10例TP53+。DHL组在26例患者中，TP53+或TP53-者OS和无复发生存差异均无统计学意义。这项小样本研究认为，TP53表达与DLBCL预后的关系比原先报道的更复杂，TP53+可能与DEL的关系更密切，TP53状态对DHL的预后无影响。

5. 血清清蛋白（SA）与预后

 IPI和修订的IPI(R-IPI)评分系统已经应用于DHL和DEL，但是最有效的评分系统仍未确定。美国南佛里达大学和Moffitt癌症中心探索了SA在DHL/DEL中的预后价值，构建了一种简单的预后模型。对91例(DHL 53例，DEL 38例)患者进行回顾性分析，中位年龄63岁。Ⅲ~Ⅳ期80.22%，大包块48.35%，结外侵犯39.00%，中枢神经系统(CNS)侵犯15.38%。中位随访15.2个月，中位OS时间18.2个月。多因素分析显示，SA 37 g/L、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分 2分、Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期是OS差的影响因素。此研究构建了一个新预后模型，即SEA预后评分体系(包括分期、ECOG和白蛋白)，分为3个危险层次：低危(LR)为0~1分，中危(IR)为2分，高危(HR)为3分。总体预后分析，LR、IR、HR的中位OS时间分别为30.6个月、13.2个月和7.4个月。进一步探讨SEA评分对DHL和DEL亚组的影响，发现SEA评分能够很好地区分DHL和DEL中具有不同预后的三组患者。且DEL每个危险层次的患者均比DHL对应危险层次的患者预后好。此研究证实，SA 37 g/L是独立的预后差的因素，SA基础上的预后系统(SEA)能够精确区分3个不同的危险层次，能够对DHL/DEL进行预后危险分层。

二、HGBL的治疗

1. 化学免疫治疗

 HGBL治疗方案有R-DA-EPOCH、R-CHOP、R-HyperCVAD、R-CODOX-M/IVAC等，但最佳方案仍不明确。上述两项研究中，一项认为标准的R-CHOP方案或强烈化疗(R-EPOCH或R-HyperCVAD)对HGBL-NOS患者均有效;另一项则认为，对于年龄小于60岁的THL/DHL患者，R-CODOX-M/IVAC方案可能有更好的疗效。波兰居里纪念研究所和肿瘤中心也进行了一项研究，将30例患者纳入分析，包括8例DHL/THL，2例HGBL-NOS。10例HGBL患者接受R-DA-EPOCH治疗，中位随访5个月，1年OS率为91%，1年无进展生存(PFS)率为62%。4例患者疾病进展(PD)，3例伴TP53缺失。研究结果显示，R-DA-EPOCH方案治疗DHL/THL有效，能够克服bcl-2/myc/bcl-6过表达导致的耐药，但不能克服因TP53缺失导致差的预后。

 美国芝加哥大学一项来那度胺(LEN)联合R-DA-EPOCH治疗DHL/DEL的Ⅰ期多中心前瞻性试验显示出较好的效果。这项研究中，LEN起始用量10 mg(第1天至第14天，21 d为1个疗程)，逐步增加到25 mg的最大剂量，除非达到最大耐受剂量(MTD)而接受其前一个剂量治疗。每3周1个治疗周期，最多6个周期，诱导治疗结束后行PET-CT评估。诱导治疗期间给予中枢神经系统(CNS)淋巴瘤预防。诱导治疗结束，LEN 10 mg维持治疗12个周期(第1天至第14天，21 d为1个疗程)。此研究共纳入15例患者，其中男性5例，女性10例(DHL 6例，DEL 9例);中位年龄62岁。2例患者ECOG评分2分，其余患者为0~1分。所有患者均Ⅲ~Ⅳ期，13例患者IPI为高危，乳酸脱氢酶(LDH)中位值673 U/L。结果显示，1例患者在开始治疗18个月后发展为治疗相关的骨髓增生异常综合征(T-MDS)。目前有12例患者可进行疗效评估(1例失访，2例仍在治疗)。在诱导治疗结束后经PET-CT评估，完全缓解(CR)6例，部分缓解(PR)3例，PD 1例。6例CR患者均接受了LEN维持治疗，其中仅1例完成了12个周期的维持治疗，其余5例中，1例血细胞减少，后发展为MDS;1例因不良事件停止治疗;1例出现与治疗无关的肿瘤;2例目前仍在维持治疗。中位随访10.7个月，14例患者仍然生存，1例患者死亡，OS率为93%。研究结果显示，LEN联合R-DA-EPOCH是治疗DHL/DEL的有效方案，Ⅱ期研究正在进行。

2. 造血干细胞移植（HSCT）

 美国宾夕法尼亚大学回顾性分析了DHL患者在CR1后行HSCT的结果。共纳入163例DHL患者，其中，68例CR1后接受HSCT巩固治疗(HSCT组)，95例CR1后未接受HSCT(非HSCT组)。中位随访23.5个月。HSCT和非HSCT组3年PFS率分别为87%和74%，3年OS率分别为89%和80%。接受R-CHOP诱导治疗的患者较接受强烈诱导方案(R-EPOCH、R-HyperCVAD或R-CODOX-M/IVAC)治疗的患者有更高的复发风险，即接受R-CHOP诱导治疗的患者更易复发。按接受诱导治疗方案的不同和是否接受自体HSCT(ASCT)分为4组：接受R-CHOP诱导治疗但未行ASCT巩固治疗组(RCHOP组，25例)，接受R-CHOP诱导治疗并行ASCT巩固组(RCHOP+组，8例)，接受强烈方案诱导治疗但未行ASCT巩固组(intensive-组，70例)，接受强烈方案诱导治疗并行ASCT巩固组(intensive+组，49例)。各组生存情况比较显示，四组患者的OS率差异无统计学意义;R-CHOP-组较intensive-组和intensive +组PFS更差，但R-CHOP +、intensive-和intensive+组的PFS相似。24例患者复发，中位OS时间8.6个月，其中3例生存时间长于24个月。此项研究表明，接受R-CHOP的患者相较于接受更强方案诱导治疗的患者更容易复发。ASCT后预后仍较差。DHL患者复发后预后较差，提示需要探索新的治疗方案。

 复发、难治的DHL/DEL预后更差，异基因HSCT(allo-SCT)在DEL/DHL的研究较少，美国希望城国家医疗中心进行了allo-SCT治疗复发、难治DLBCL的多中心回顾性研究，评估其对DHL/DEL预后的影响。已接受allo-SCT的复发、难治DLBCL共103例，包括14例DHL和48例DEL。结果显示，DHL组和非DHL组4年PFS率分别为40%和33%，OS率分别为50%和37%，累积复发率(CIR)分别为40%和45%，非复发死亡(NRM)率分别为20%和22%，差异均无统计学意义。尽管化学免疫治疗和ASCT后DEL/DHL的预后仍较差，但此研究发现allo-SCT能够克服DHL/DEL化疗耐药，能够使复发、难治DLBCL，即使DEL或DHL患者获得持久缓解。

3. 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）

 载有抗CD19和(或)抗CD38嵌合抗原受体T细胞(CD19/CD38-CAR-T)能够有效治疗难治急性B细胞淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤，包括慢性淋巴细胞白血病。日本广岛大学研究者对CD19/CD38-CAR-T能否消灭DHL细胞进行了研究。首先在细胞系中进行实验，将DHL细胞系KPU-H1与CD19/CD38-CAR-T效靶比为1∶2的条件下共培养3 d，收获细胞进行流式细胞术分析。结果显示，CD19/CD38-CAR-T几乎杀灭了所有KPU-H1细胞，且CD19-CAR-T和CD38-CAR-T表现为协同作用。然后用3例DHL和2例DEL患者患者细胞进行体外实验，结果显示CD19/CD38-CAR-T也完全能够杀灭患者的DHL细胞，且CD19-CAR-T和CD38-CAR-T消除DHL细胞也具有协同作用。结果表明，对目前化疗药物耐药的DHL细胞，采用CD19/CD38-CAR-T治疗DHL的免疫疗法是可取的。

三、结语

 HGBL是高侵袭性的淋巴瘤，本届ASH年会关于HGBL的研究进展主要包括通过亚组分析了解预后和探索更有效的治疗方案。预后分析可见，HGBL-NOS较DHL预后好，原发HGBL较转化的HGBL预后好，myc/bcl-6重排型的DHL较myc/bcl-2重排型的DHL预后好，TP53表达对DHL的预后无影响，伴低清蛋白血症的DHL预后差。在治疗方面，强烈治疗方案可能优于R-CHOP方案。诱导治疗联合allo-SCT能够改善HGBL患者生存。LEN等新药的加入有望提高疗效，CAR-T免疫治疗还有待进一步探索。