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  胃轻瘫是一组以无机械性梗阻的胃排空减缓为主要特点的慢性症状性疾病。由于发病机制不明，治疗方式多为基于经验的姑息性治疗，疗效欠佳且不能改变疾病自然病程。充分认识疾病本质是胃轻瘫治疗的关键，现就近年来胃轻瘫的发病机制研究进展进行总结。

 胃轻瘫是一组以无机械性梗阻的胃排空减缓为主要特点的慢性症状性疾病。由于发病机制不明，治疗方式多为基于经验的姑息性治疗，疗效欠佳且不能改变疾病自然病程。充分认识疾病本质是胃轻瘫治疗的关键，现就近年来胃轻瘫的发病机制研究进展进行总结。

 胃轻瘫的主要病因包括糖尿病(29%)、手术后(13%)、特发性胃轻瘫(36%)等[2]。糖尿病胃轻瘫是各型糖尿病常见的并发症，常伴发周围神经病变、视网膜病变和糖尿病肾病，但也有少数患者以胃轻瘫为最早的糖尿病神经病变表现。手术后胃轻瘫多发生于上腹部或胸部手术，最常见于迷走神经切断术、Nisson胃底折叠术等。特发性胃轻瘫是最常见的胃轻瘫类型，病因不明，诊断时需排除其他因素。

 胃轻瘫最常见症状是恶心(82%～90%)、呕吐(66%～84%)、餐后饱胀感及早饱感(54%～60%)、胀气(55%～75%)和上腹痛(46%～68%)等，少数患者伴前驱发热。重症患者出现体重下降、营养不良、脱水等继发表现。

 恶心、呕吐是胃轻瘫最常见的症状，尤其在糖尿病者。呕吐的中枢感受器在第四脑室，外周感受受体包括迷走神经系统和前庭器官。该症状产生的机制由迷走神经病变、内脏高敏感性等多因素参与，患者间存在异质性。早饱、餐后饱胀感在2型糖尿病患者更突出，胃适应性舒张功能异常可能是该症状的原因。上腹痛多见于无前驱感染史的特发性胃轻瘫患者。腹痛可能与内脏高敏感性、胃底舒张功能不全、幽门痉挛等机制有关。

一、胃轻瘫的发病机制

 胃正常运动过程分为几步：第1步，胃底适应性舒张。当固体食物进入胃，诱发胃底平滑肌松弛，胃容积增加以储存食物，胃内压力无显著升高。第2步，胃窦转运及研磨。近端胃体收缩将食物转运至胃体-窦交界部，高振幅的蠕动波将食物研磨为1～2mm的食糜，并与胃酸、胃蛋白酶充分混合，成为准备好通过幽门排空的混合物。这种胃体-窦交界部的蠕动波称为慢波，约3次/min。慢波由胃底和近端胃体交界处胃大弯侧发起，向胃窦部呈环形推进，至近端胃窦加速，促使食物通过幽门。第3步，幽门筛选及胃排空。在胃慢波推进下，充分混合研磨后的食糜通过幽门口进入十二指肠。幽门通过张力变化调节每一波慢波时通过幽门的食糜的速度和量。直径 2mm的胃内容物需要消化间期的移行复合运动Ⅲ期的胃窦环形收缩完成清除。

 胃运动过程受到肠外源性和内源性神经系统支配，外源性神经包括副交感迷走神经和交感脊神经，内源性神经为肠神经系统。外源性神经通过肠神经系统间接支配胃平滑肌并介导感觉传导。

（一）糖尿病胃轻瘫

1．糖尿病自主神经病变：

 糖尿病自主神经病变是糖尿病慢性并发症之一，高血糖导致的氧化应激、微循环障碍是糖尿病自主神经病变的主要机制。研究发现，糖尿病胃轻瘫患者迷走神经功能下降，形态学异常，交感神经元结构也受到损伤，导致胃的运动和感觉异常。

 肠神经系统中的氮能神经元，通过神经型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)合成释放一氧化氮(nitric oxide，NO)，可抑制胃底平滑肌收缩，调节近端胃体张力和容积以储存食物。nNOS需要四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)等辅因子来维持功能性二聚体形式。糖尿病胃轻瘫中，肠神经系统中的氮能神经元存在神经病变、nNOS糖基化、BH4缺乏，可使抑制性神经递质NO合成减少，导致胃底不能正常松弛，表现为胃适应性舒张功能下降。

 同时，神经病变也导致肠神经系统的胆碱能神经递质释放减少，使平滑肌收缩力下降，表现为胃窦扩张。急性高血糖也与胃窦动力下降相关。另一方面，感觉神经病变可导致内脏对于痛觉感受阈值下降，55%的糖尿病胃轻瘫患者具有内脏高敏感性，可能与恶心、早饱等症状相关。

2．Cajal间质细胞（interstitial cell of Cajal，ICC）病变：

 ICC是一种特殊间质细胞，位于胃体近端胃大弯侧的肠神经末梢与平滑肌之间，是胃的起搏细胞。ICC可产生节律性去极化、复极化，发动胃电慢波，改变平滑肌细胞膜电位，调节肌肉收缩。

 ICC减少是胃轻瘫的重要组织学特征。在糖尿病胃轻瘫中发现胃排空速率与ICC数量有关，肠神经细胞减少与ICC减少平行。即使早期尚无ICC数量改变时即存在ICC周围基质增厚，将ICC与平滑肌细胞隔离，使得电活动不能正常传导。此外，在结构改变前即可能存在ICC起搏功能的异常。

 Anoctamin-1是一种氯离子通道蛋白，与ICC电活动的产生和细胞增殖相关。在糖尿病胃轻瘫者中发现Anoctamin-1基因可能存在无义突变，导致离子电活动改变，从而影响ICC功能。ICC减少和功能异常最终导致胃电慢波的产生和传播紊乱，包括胃动过速、胃动过缓等节律失常，均不能形成有效的慢波，造成胃排空减低。

 在糖尿病胃轻瘫患者中发现，急慢性高血糖可能导致ICC受损。高血糖可以导致ICC去分化，成为不成熟的成肌细胞，而强化胰岛素治疗有利于保持ICC数量。近年的研究揭示了ICC损伤的可能机制。胃壁的平滑肌中存在巨噬细胞，受到不同因素的刺激，巨噬细胞可分化成为促炎症的M1巨噬细胞和抗炎症的M2巨噬细胞。在未发生胃轻瘫的糖尿病患者中，随着氧化应激增加，M2巨噬细胞中的血红素氧化酶1(heme oxygenase 1，HO1)水平上调。而在发生胃排空延缓的患者中，巨噬细胞的总数没有明显变化，但巨噬细胞的类别有所改变，含有HO1的M2巨噬细胞减少而M1巨噬细胞增多。给予血晶素和IL-10治疗上调HO1的表达，可以改善糖尿病大鼠的胃排空。这表明M1巨噬细胞可能促进炎症损伤，延缓胃排空;而产生HO1的M2巨噬细胞可能对抗糖尿病所诱导的胃排空减低。HO1将血红素分解成铁、胆绿素和一氧化碳(CO)。在动物实验中，胃排空减低的糖尿病大鼠吸入小剂量的CO治疗可减少氧化应激，提高ICC数量，改善胃排空。这提示CO至少部分参与了HO1的作用发挥。在正常人、糖尿病患者和糖尿病胃轻瘫患者的对比研究中，也发现了M2巨噬细胞与ICC数量有相关性。这提示M2巨噬细胞在人类可能也具有保护作用。并非糖尿病患者都会罹患胃轻瘫，且不同患者从糖尿病诊断到发生胃轻瘫的时间也不同，提示遗传异质性可能使巨噬细胞的分化和表达HO1水平有差异，在这一病生理过程中产生影响。

（二）手术后胃轻瘫

 手术后胃轻瘫常见于上腹部或胸部手术，其主要原因是术中损伤或切断迷走神经。

 以往，溃疡病常需行胃迷走神经切断术，最易导致手术后胃轻瘫。术后患者胃的适应性舒张功能及收缩功能均严重受损，表现为液体食物早期进入远端胃腔，而固体食物排空滞后;可消化食糜的研磨和排空下降，易造成胃潴留，而不可消化食物排空障碍，易形成胃石。

 近年来，由于质子泵抑制剂和抗幽门螺杆菌治疗的普及，溃疡病手术较前减少。Nisson胃底折叠术逐渐成为更加常见的手术后胃轻瘫病因。胃底折叠直接导致胃底适应性舒张功能受损，同时术中易损伤迷走神经，造成胃的运动和感觉功能紊乱。

 此外，减肥手术、胰腺手术、心肺移植手术等也为手术后胃轻瘫的常见病因。

（三）特发性胃轻瘫

 特发性胃轻瘫的病因和发病机制不明，可能与胃舒张功能异常、胃窦收缩力不足和幽门松弛障碍、胃慢波节律失常相关。组织学研究发现，特发性胃轻瘫的组织学改变与糖尿病胃轻瘫存在类似表现，即为神经纤维减少、平滑肌细胞、ICC的形态学异常，伴有炎症细胞浸润。近年研究发现，特发性胃轻瘫症状评分与胃肌层的免疫细胞浸润评分呈正相关，提示免疫反应在特发性胃轻瘫中的作用。

 目前认为，少部分特发性胃轻瘫患者可能存在以下特殊病因：(1)病毒感染：部分特发性胃轻瘫患者的病因可能与病毒感染有关，故也被称为病毒感染后胃轻瘫。其机制可能为病毒感染造成的神经损害和ICC损伤，导致胃神经运动失常。可疑病毒类型包括巨细胞病毒、EB病毒和带状疱疹病毒等。病毒感染后胃轻瘫症状轻，预后好，可自行恢复。(2)幽门痉挛或狭窄：正常情况下，当蠕动波将食糜送至幽门，幽门松弛使食糜通过。这种松弛反应有赖于肠神经系统氮能神经元释放NO。部分胃轻瘫患者存在幽门张力增高或者幽门周期性收缩，幽门痉挛或狭窄可能是这类患者的发病机制，可能与氮能神经元受损相关。

 与糖尿病胃轻瘫相似，特发性胃轻瘫患者肠内源性神经系统同样存在氮能神经元减少等改变。研究表明，特发性胃轻瘫nNOS的表达降低比糖尿病胃轻瘫更为显著(40%比20%)。

二、对胃轻瘫认识的进展

 以往普遍将胃轻瘫的症状归结于胃排空延迟，但现在很多研究发现症状严重程度和胃排空的关系并不密切;而经过治疗后，胃排空的改善也与症状的改善不平行。

 一方面，胃排空延迟可能只是胃运动障碍的一个极端表现。胃不同部位的多种动力异常均可能导致症状，并非总伴有整体胃排空的延迟。胃轻瘫的症状是非特异性的，可出现在多种其他疾病。其中，胃轻瘫与功能性消化不良症状具有较多重叠。86%的胃轻瘫患者符合罗马Ⅲ标准中功能性消化不良的诊断标准，以餐后不适综合征表现为主。23%～33%的功能性消化不良患者具有胃排空减低。这使得两者之间的界限愈发模糊。因此，有学者重新思考和定义胃轻瘫，认为广义上的胃轻瘫是一组胃神经运动功能失调，突出表现为恶心、呕吐、餐后饱胀感、早饱和上腹部不适等症状。通过这一定义，以往诊断为功能性消化不良或慢性原因不明恶心、呕吐的患者可能也将被纳入其中，这些患者与传统定义中的胃轻瘫患者在症状上和病理生理机制上可能存在着很多重叠。根据这一定义，胃轻瘫患者可能被分为两大类，即伴有胃排空延缓和非胃排空延缓者。当然，这一分类可能还很不成熟，因为关于胃动力的认识和测量方法本身受到诸多限制。

 另一方面，可能存在胃排空以外的多种机制导致胃轻瘫症状，如前述介绍的内脏高敏感性、胃适应性舒张功能改变、幽门功能异常等。这些机制可能与胃排空延缓共同存在于同一患者，不同患者的症状以不同的病理生理机制作用为主，因此导致胃轻瘫患者的发病具有异质性。即使表现为相似的症状，也可能存在具有不同临床意义的胃轻瘫亚型，病理学上不同患者存在不同程度的神经、ICC和肌肉病变，也说明了这种异质性。因此，将不同类型的胃轻瘫患者进行仔细甄别和分类对于治疗有重要意义。一项同时使用胃排空测定和恒压器的研究提示，恶心、呕吐、餐后饱胀感与胃排空相关，而上腹痛、早饱感与胃适应性舒张功能相关。不同症状的产生机制不同，因此有学者提出根据胃轻瘫的主要症状可以将疾病进行重新分类，有研究提出将胃轻瘫根据主要症状分为三类：腹痛/消化不良型、恶心/呕吐型、反流型，以利于针对不同症状类别进行治疗，并在机制方面取得突破。但由于这种分类是基于主要症状而非主要病理生理机制，因此仍有可能将不同机制的患者混淆。

 胃是具有非常复杂运动功能的器官，其运动具有显著的区域性和瞬时性，胃轻瘫患者的胃动力异常涉及神经、平滑肌、ICC、免疫细胞等多种内在结构的相互作用，造成了这一疾病的复杂性。

 胃轻瘫的治疗已经开启了一个全新时代。尽管改变疾病进程本身的治疗仍未获得突破性进展，但是近期上调巨噬细胞HO1表达、补充BH4改善NO生成等研究为未来的药物治疗提供了新的可能靶点。对发病机制和病理生理改变的探索为有效改善症状的治疗提供了新的可能性，甚至可能跨出改变疾病进程的第一步。