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  正常压力性脑积水(normal pressure hydrocephalus，NPH)最初是以第一种可治愈的痴呆被报道的。直到1963年，Hakim和Adams才首次将该疾病命名为NPH。在最初的几十年，脑脊液分流的治疗方式因分流技术落后、临床成功率低以及并发症频发，并不被看好。

 正常压力性脑积水(normal pressure hydrocephalus，NPH)最初是以第一种可治愈的痴呆被报道的。直到1963年，Hakim和Adams才首次将该疾病命名为NPH。在最初的几十年，脑脊液分流的治疗方式因分流技术落后、临床成功率低以及并发症频发，并不被看好。

 近年来，随着对NPH的诊断和治疗水平的提高，脑脊液分流术的临床成功率达到70%一90%。风险评估的数据还显示，行手术治疗的NPH患者其预后要明显好于非手术治疗的NPH患者。未接受手术治疗的NPH患者生存期仅有几个月甚至更短，而且生命质量也很差。然而，迄今为止，即便找到了对于NPH较为合适的治疗方法，也仅有10%～20%的NPH患者能及时接受针对性治疗。究其原因，主要是NPH难以早期确诊，与其他神经退行性疾病鉴别困难。本文综述了近年来NPH诊治的新进展，以期对NPH相关的临床工作提供帮助。

一、概述

 NPH是一种多见于成人的、具有一系列临床症状和影像学特征的脑积水综合征，其平均颅内压通常处于正常或稍高的水平，一般成人颅内压 15 mmHg(2.0 kPa)，若高于此值则应更多考虑非交通性脑积水。NPH最典型的临床表现为 Hakim三联征 ，即步态异常、痴呆和尿失禁。影像学上主要表现为无脑萎缩的脑室扩大。NPH的确切病理学机制尚不清楚。

 NPH通常可分为原发性(特发性)脑积水(idiopathic normal pressure hydrocephalus，iNPH)和继发性脑积水(secondary normal pressure hydrocephalus，sNPH)。引发sNPH的疾病中，蛛网膜下腔出血占23.0%、脑创伤占12.5%、脑膜炎占4.5%k3j。两种NPH均无脑室系统中脑脊液流通不畅的情况。iNPH和sNPH在临床上最大的区别在于发病年龄，iNPH的发病年龄多为成年，以45岁以上者居多;而sNPH的发病年龄主要依原发病的发病年龄特点而定。

二、流行病学

 涵盖了多个国家和地区的几项研究中，NPH每年新发病例比例为0.2/10万～5.5/10万。其中，年龄 65岁的人群NPH发病率为0.003%，而年龄 65岁的人群NPH发病率则高达0.2%～2.9%。NPH的发病与其他神经退行性疾病类似，与患者的年龄成正相关。Brean和Eide的研究表明，NPH的发病率为5.5/10万，而疑似NPH的患者达到21.9/10万。2007年的一项研究发现，NPH患者同时出现Hakim三联征(即步态异常、痴呆和尿失禁)的情况并不常见。这也说明，在临床上仅靠神经异常症状诊断NPH并不恰当。

 一项研究分析了NPH鉴别诊断困难的原因，认为主要是由于75%的iNPH患者同时还伴发血管性痴呆或阿尔茨海默病((Alzheimer S disease，AD)。德国每80个人就有1个人会出现神经异常症状，每年有250 000例的新增痴呆患者。庞大的需鉴别的患者人群也加大了NPH诊断和鉴别诊断的难度。在NPH的治疗方面，脑脊液分流对步态异常的改善最为显著，而对认知障碍或痴呆的改善效果最差。

 一项针对560例痴呆患者的研究表明，有5例(1%)被怀疑患有NPH，其中3例接受了脑室一腹腔分流术(ventriculo peritoneal shunt，VPS)，无一例痴呆症状出现改善。

三、病理学

 迄今为止，出现了许多NPH的病理学模型。这些模型各有其依据、理论体系和优缺点。NPH引起的脑脊液产生或吸收的失衡并非因为脑脊液生成过多，而是脑脊液流出抑制率(Rout)升高，从而抑制了脑脊液的流出和吸收。对于Rout的研究早在上世纪80年代即已备受关注，其检测方法简单易行，在腰穿持续引流的基础上监测颅内压和脑脊液流出量，并带入公式即可得出该患者某一时段的Rout。

 近年来，Rout对于NPH病情和对分流手术疗效的评估价值又重新引起关注。NPH发病初期的主要病理变化为颅内储备容量减少，表现为脑脊髓的顺应性或压力一体积指数(pressure volume index，PVI)的改变。然而，目前尚不清楚这种顺应性或Rout的改变是引发NPH的决定性因素抑或是因颅内环境改变产生的附带现象。NPH与脑血管疾病及AD在各方面均有密切联系，使得将这三者联系在一起解释的病理模型备受关注。有一种理论认为，这三种疾病均与颅内基底动脉弹性腔室效应的缺失有关。这种弹性效应的缺失会致脑、脊髓的顺应性降低并阻碍颅内基底动脉的扩充，进一步引起脑实质的压力和剪切力增大。

 此外，脑室周边脑组织的损伤和缺失是由脑表面和深部之间的物理学和生理学差异导致的，如脑室扩大。弹性效应缺失的远期后果为脑内血流的减缓，这也解释了iNPH经常伴发脑低灌注的现象;如弹性效应缺失加剧则会减少脑脊液的流动，继之会影响脑内毒素的排出，从而引起AD。这就将NPH、脑血管病及AD的病理学机制联系起来，提供了更新颖、更全面的角度来认识和思考疾病的本质。研究发现，iNPH患者脑脊液中一些炎性分子表达的改变亦可影响脑脊液的生成和吸收。脑脊液中可促进其生成的肿瘤坏死因子 在NPH患者的脑脊液中表达有所升高，而分流术后肿瘤坏死因子 的表达则有所回落。

 此外，有研究发现，iNPH患者脑脊液中转化生长因子 及其相关蛋白的表达亦有升高。然而，这些细胞因子的积累是否与脑脊液的流动以及NPH的症状相关，或者其变化是否为脑积水后机体的适应性反应尚不明确。此外，针对NPH脑组织结构影响的相关研究显示，脑干结构的压缩可对NPH患者的步态异常产生影响。通过分流手术减少中脑的体积占位效应可缓解NPH的步态异常。

四、诊断与鉴别诊断

 对于NPH的临床诊断最初主要依靠特征性的临床表现，即 Hakim三联征 。然而，新症状出现的种类、时间以及程度存在明显的个体差异。这也是容易漏诊和误诊的主要原因。在临床工作中发现，在出现完全的Hakim三联征时，患者往往已进展到NPH终末期，疾病的预后和治疗效果均远远劣于早期治疗。因此，目前推荐，Hakim三联征中如患者出现两个症状，或特殊情况下仅出现一个症状即可给予NPH的诊断和治疗。

 研究显示，现阶段接受分流手术的NPH患者中仅60%出现痴呆，50%出现尿失禁，这也说明对可疑病例应尽早干预治疗。Hakim三联征并非NPH患者所特有，因此需要准确的判断和严格的鉴别。步态和平衡感的异常往往为NPH的首发症状，且最为常见，在分流手术后改善率亦最高(超过85%)。然而，对于NPH患者的步态异常，并没有一个准确的症状学标准。患者通常主诉头晕、上坡或上楼困难、起身或坐下比较吃力等。对步态异常的描述一般包括 滑移拖行 、 黏滞 、 步宽过大 等。

 NPH步态异常的特点包括：足多呈外翻姿势、肢体的长轴旋转困难，并需排除运动不能。与步态异常同时出现的还有平衡失调和四肢震颤，但后两者在分流术后一般难以改善。Hakim三联征中的第2个症状为痴呆。iNPH患者最早表现出认知能力的异常是额叶皮质下区域功能的缺失所导致的，如精神性运动迟缓、注意力决策力的丧失以及视觉空间的异常。

 这些症状在分流手术后大多能得到不同程度的缓解旧?。NPH的痴呆难以与脑血管疾病及AD的痴呆相鉴别。很多疑似NPH的患者均有多方面的认知障碍。通常严重的认知障碍还伴有脑血管病的风险。实际上60%的NPH患者都并发有脑血管疾病。AD和NPH不仅在痴呆症状上很相似，而且二者的发病均与高血压和年龄成正相关。分流手术时行脑皮质活检，结果显示，70%有严重痴呆的NPH患者可展现出AD的病理学特点。

 基于以上原因，目前通常认为，至少符合以下列出的2项痴呆才可考虑NPH：精神性运动迟缓、注意力决策力的缺失、精细运动变缓或减少、近记忆缺失以及在终末期出现淡漠和智力减退等。对于单纯的有认知障碍的NPH患者，分流术后症状的改善率可达到80%。然而，如痴呆程度较重或伴有脑血管疾病或AD，即便脑脊液分流术后其他症状均有好转、影像学上亦有明显改善，痴呆的问题仍难以解决。

 NPH患者的尿失禁则是由于患者的中枢抑制系统部分或全部失用，导致逼尿肌过度活跃亢奋所致。Sakakibara等的研究表明，41例NPH患者中，有95%因逼尿肌过度活跃而出现尿动力学的异常。鉴于NPH临床症状不典型以及难以鉴别，2005年研究人员复习了1966 2003年的653篇相关文献，总结出iNPH诊断指南。该指南建议，确诊iNPH不应仅依赖临床症状和影像学结果，还要重视其他病因，如脑结构的损害或先天性中脑导水管狭窄等。iNPH患者的年龄多 40岁，出现相关症状至少3个月，而且脑脊液的开放压力应为5.15～18 mmHg(0.69～2.40 kPa)。

 MRI或CT上的Evan指数应 0.3(即侧脑室前角的最大宽度与顶骨宽度最大值的比值)，同时侧脑室颞角增大，室周信号出现变化，室周水肿，或有中脑导水管或第四脑室的缺如。指南中还提出，胼胝体角应 40 ，但通常认为这并非必要的标准，要求可适度放宽，而且需与脑萎缩引起的脑室扩大相鉴别。

 在临床上，患者必须先有步态异常，且合并认知障碍或尿失禁，方可考虑NPH。单纯的尿频、尿急仅能说明膀胱功能的异常。NPH痴呆必须符合2条以上上文所述的情形。若有以下情形：颅内压超过18.4 mmHg(2.45 kPa)，年龄 40岁，有不对称或短期的症状，合并脑皮质功能的损害如失语、失用、轻瘫等，有进行性的痴呆且不伴有步态异常，症状长期无进展，则可基本排除iNPH。

 对于NPH的诊断尚无准确的评估量表。Kito等设计了一种iNPH评分量表(总分12分)，以每种临床症状(4分)来评估患者的情况，并认为这种包含亚评分的评分方式的评估效果要优于常用的评分量表(如简易智能精神状态量表等)。

五、影像学及实验室检查

 CT和MRI检查对于NPH的诊断是必要的，但仅凭这些结果尚不足以支持诊断。NPH的典型影像学表现是脑室相对于大脑沟回不成比例的增宽。冠状位可见狭窄的蛛网膜下腔。第三脑室通常也会扩大，而第四脑室则不一定。室周信号的变化需要仔细地观察和鉴别，如皮质下血管性脑病的表现和NPH患者穿过室管膜的血性脑脊液的表现非常相似。

 近期，研究人员发现，通过弥散张量成像比较脑组织含水量来判断脑组织水扩散率的差异，可以敏感而精准地区分NPH与AD或帕金森病，但其临床应用还待进一步的证实。随着新技术的发展及在NPH病情评估方面的应用，2014年关于正电子发射断层显像术(PET)和单光子发射计算机断层显像术(SPECT)/CT对NPH诊断意义的研究得出了积极的结论。其他评估脑内血流以及脑脊液代谢的新技术还有待于临床的进一步探索和检验。与NPH相关的检验主要是腰穿脑脊液外引流术(external lumbar drainage，ELD)。

 腰椎穿刺术是建立NPH诊断和预测分流术效果最早的方法，而ELD则是比腰椎穿刺术更加敏感和准确的检验方法。将穿刺引流管留置于腰大池中，以每小时10一15 ml的引流速度持续引流脑脊液72 h。在引流前后可通过10米计时步行法来评估ELD对步态异常的缓解程度。结果表明ELD对VPS无效的预测并不理想。其他研究也得出了相似的结论。这些研究也客观地说明了ELD对脑脊液分流手术效果的预测和NPH治疗的患者预后的指导意义。

六、治疗与预后

 对于NPH的治疗，目前最有效的治疗方法为脑脊液分流手术，主要包括VPS、脑室一胸腔引流术和腰大池一腹腔分流术等。随着各项技术的不断进步和完善，在临床上对NPH患者的症状改善率达60%以上，且对于各项典型症状均有良好的缓解效果。除了脑脊液分流术，神经内镜下第三脑室底造瘘术(endoscopic third ventriculostomy，ETV)作为较新的治疗手段，近年也得到了国内外很多临床医生和患者的认可。ETV与VPS在治疗NPH的方式上最大的区别是ETV没有植入物，因而也避免了与植入物相关的并发症。研究人员比较了ETV和VPS治疗NPH 12个月后的神经功能改善情况，发现对于神经症状较轻的患者，ETV可以得到与VPS相当的疗效;而对于神经症状较重的患者，VPS则具有更好的疗效，VPS对NPH的改善率可达76.9%，而ETV仅能达到50%。因而对于症状较轻的NPH患者，除了脑脊液分流术外，还可以选择ETV治疗。

 更多无创治疗及预防性治疗方法有待于进一步探索。通过多年来对NPH相关知识和经验的总结与归纳，现在已经有一套较为实用的NPH诊疗流程。脑脊液分流手术在围手术期和长期观察中，对NPH的生命质量改善和生命期的延长有明显作用。一项总结了44篇文献的Meta分析显示，分流术后的并发症总发生率为38%，在2005年后随着分流装置和技术的完善，并发症的发生率明显下降。这些并发症包括死亡、感染、分流装置失效、硬膜下出血等。二次手术的发生率约为22%，永久的神经功能损伤和死亡占比6%。对术后超过10年的99例NPH患者的随访显示，死亡、硬膜下出血、感染、分流器污染、重置分流装置的比例分别为1%、3%、12%、6.7%和33%。

 在术后长期预后良好的患者中，症状持续改善达5年以上的患者占39%。这些数据均说明，在进行脑脊液分流手术治疗后，NPH的预后基本满意。

七、总结与展望

 iNPH的治疗需要根据患者的情况进行个体评估，要仔细衡量手术风险以及可能对患者今后生命质量的改善，最终提出最合理的建议：对于NPH的及时干预不仅可以改善患者的预后，还可以节省医疗费用。随着NPH的发病机制逐渐被发掘，对于NPH的非手术治疗甚至是预防性治疗越来越受到人们的关注，但迄今为止脑室分流手术是唯一的治疗NPH的有效方法。目前应进行全新的前瞻性双盲随机对照研究来为更清晰的NPH诊疗指南以及脑脊液分流术的适用规范提供科学的依据，从而提高NPH的诊治水平。